реферат

обговорення

Дерегуляція апоптотичних та проліферативних шляхів у HGPIN

Власні недавні імуногістохімічні дослідження вивчали частоту апоптозу між патологічно підтвердженими ділянками доброякісної гіперплазії, HGPIN та раком передміхурової залози в серії зразків тканин передміхурової залози у пацієнтів, яким була проведена простатектомія з приводу локалізованого раку простати. 12 Характерне імуногістохімічне виявлення TUNEL-позитивних клітин у доброякісних, передозлоякісних та злоякісних клітинах епітелію простати показано на малюнку 1. Кількісна оцінка апоптотичного індексу показала значно вищі значення доброякісних гіпертрофічних залоз (26,3%) порівняно з HGPIN 7 6%) та залози раку передміхурової залози (3,1%) (рис. 2). Крім того, цей знижений апоптотичний індекс між популяціями епітеліальних клітин у вогнищах HGPIN та карциномами простати корелював із зниженою імунореактивністю PSA.

значення

Морфологічний вигляд апоптотичних клітин у HGPIN, виявлений методом фарбування TUNEL. Панель а: TUNEL-позитивні клітини епітелію простати виявляються в HGPIN (стрілки) (збільшення x 400). Панель b: у патологічно підтвердженій ділянці помірно диференційованого раку передміхурової залози (стрілка) (збільшення × 200) видно лише кілька, топологічно диспергованих апоптотичних клітин.

Повнорозмірне зображення

Поява апоптозу в доброякісних та злоякісних зразках передміхурової залози людини. TUNEL-позитивні клітини між трьома різними патологічними ураженнями тканин передміхурової залози (доброякісними ДГПЖ, HGPIN та аденокарциномою) були ідентифіковані під світловою мікроскопією, а апоптотичний індекс визначався, як описано в "Матеріали та методи". Спостерігалось значне зниження апоптотичного індексу епітеліальних клітин простати у HGPIN та вогнищах раку порівняно з ДГПЗ (HGPIN проти BPH, P **) P 2, 3, 13 Наші спостереження можуть забезпечити молекулярну основу для перспективного кроку нафтопереробного заводу у визначенні патологічний перехід від HGPIN при раку передміхурової залози.

Апоптотичний ПІН-профіль: значення точності для раннього виявлення раку простати

Схематичне зображення переходу від нормального епітелію передміхурової залози до HGPIN та подальшого раку простати. У нормальній простаті залоза вистелена двома клітинними шарами - базальною клітиною і секреторними шарами просвітньої клітини. У HGPIN секреторні клітини сильно проліферативні з рівномірно великими ядрами та підвищеним вмістом хроматину. Базально-клітинний шар сильно порушується в HGPIN. Рак простати має загальні морфологічні характеристики злоякісних клітин епітелію. Базально-клітинного шару немає.

Повнорозмірне зображення

Білок F-box Skp2 є позитивним регулятором переходу G1-S і сприяє опосередкованому убиквітином протеолізу p27 Kip1. 45, 46 Невідповідна експресія Skp2 у клітинах GO може сприяти вступу S-фази разом із втратою p27 Kip1. Зростає кількість доказів in vitro та in vivo, що ідентифікують надмірну експресію Skp2 при злоякісних ураженнях. 47, 48, 49 Дослідження мікрочипів з великими зразками тканин виявило значне збільшення Skp2 в ураженнях HGPIN порівняно з доброякісним простатичним залозистим епітелієм. Значне надмірне вираження Skp2 було виявлено також при раку передміхурової залози, що позитивно корелює з оцінкою Глісона та передопераційним рівнем PSA. 49 Крім того, значний зворотний зв’язок між індексом p27 Kip1 та маркуванням Skp2 49 визначає Skp2 як специфічний компонент E3 убиквитин-лігази, відповідальний за руйнування p27 Kip1 у пухлинах простати (рис.3).

Орієнтація на HGPIN для профілактики раку простати

Численні експериментальні дослідження з використанням різних моделей тварин, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, а також клінічні дослідження, що вивчають дані у хворих на рак передміхурової залози, твердо підтверджують причинну участь HGPIN у прямому шляху до аденокарциноми простати. Після трьох років спостереження ретроспективне дослідження показало, що у 31 пацієнта був діагностований HGPIN, 59, тоді як у третини пацієнтів у дослідженні розвинувся рак передміхурової залози. Дослідження інших дослідників повідомляють, що рак простати можна виявити приблизно в 40-50% випадків з діагнозом HGPIN при повторній біопсії. 60, 61

У трансгенних мишей Pb-mAR трансгенний рецептор мишачого андрогенного рецептора (AR), регульований промотором пробазину щурів (Pb), використовувався для отримання трансгенних мишей, що експресують підвищений білок AR в секреторному епітелії простати. Трансгенні миші старше 1 року розвинули вогнищеві ділянки інтраепітеліальної неоплазії, які сильно нагадують людський HGPIN. Ці докази забезпечують пряму підтримку доказу концепції, що АР може функціонувати як позитивний регулятор проліферації клітин у нормальному секреторному епітелії передміхурової залози в напрямку розвитку неопластичного фенотипу. Він також пропонує можливість (наскільки це можливо) хіміопрофілактики або лікування HGPIN іншими антипроліферативними/диференціюючими агентами для придушення клінічних проявів/прогресування раку передміхурової залози. Ці методи включають хірургічну або медичну кастрацію для зниження рівня тестостерону та антиандрогенну терапію (флутамідом або бікалутамідом) для блокування зв’язування тестостерону з АР.

Необхідно також враховувати естрогенний сигнальний шлях, який зараз є основним фактором, що сприяє пухлинному розвитку простати. Дослідження з використанням трансгенної мишачої моделі TRAMP та антиестрогенного тореміфену (Acapodene®), фармакологічного антагоніста α-естрогенних рецепторів, показали, що лікування мишей TRAMP тореміфеном призвело до зменшення частоти HGPIN, значного зменшення раку передміхурової залози. і збільшення виживання тварин. В іншому дослідженні Ванг та його колеги 63 протягом 4 місяців лікували мишей-нокаутів рецепторів естрогену тестостероном-пропіонатом та естрадіолом. У цих мишей розвинулась доброякісна гіперплазія передміхурової залози, тоді як у контрольних мишей/груп дикого типу на додаток до доброякісної гіперплазії передміхурової залози розвинувся HGPIN та інвазивний рак передміхурової залози. Ці дані мають велике фізіологічне значення, оскільки вони забезпечують перший функціональний зв’язок між роллю рецептора α-естрогену у розвитку раку простати.

Потенційні цілі в превентивних стратегіях зменшення ризику раку включають агоністи стероїдних рецепторів (таких як рецептори андрогенів та естрогенів), прозапальні фактори (такі як циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2), інгібітори, що обмежують запальний синтез простагландинів, 64 65 інгібітори індуцибельна синтаза оксиду азоту (iNOS), 66, 67 інгібітори ендотеліну-1 та стимулятори системи детоксикації фази II, 68, 69, 70 регулятори апоптозу (Skp2, білок F-box), 49 регуляторів сигналізації фактора росту інсуліну (IGF), 71 ферментативний інгібітори (5-α-редуктаза), 72 та генна терапія 73, 74, 75

резюме

Дякую

Ці дослідження були підтримані грантом NIH R01 (DK-53525-05). Дякую доктору Рендалл Роуленд, керівник відділу урології Медичного центру Університету Кентуккі, за надання зразків тканин простати людини.