Томаш Шалек,
Яна Обертова
Ключовим способом лікування раку шлунка залишається хірургічне втручання, яке одне лише дає шанс вилікувати пацієнта. Радіотерапія та хіміотерапія застосовуються або в поєднанні з хірургічним втручанням, або у пацієнта з нерезектабельним захворюванням. Прогноз хворих на рак шлунка залежить від стадії захворювання. Дані останнього десятиліття говорять лише про 20% пацієнтів з локалізованими захворюваннями на момент постановки діагнозу. Загальна відносна 5-річна виживаність хворих на рак шлунка становить 21%, а виживання залежно від стадії захворювання показано в таблиці (табл. 1). Хіміотерапія залишається обраним методом лікування на стадії поширення захворювання, коли ми використовуємо променеву терапію та хірургічне втручання як паліацію лише за певних обставин. За останні десятиліття під час лікування раку шлунка було випробувано багато цитостатичних препаратів (табл. 2). Проблема ефективності системної терапії обговорювалась особливо у 80-90-ті роки, коли через невеликий відсоток досягнутих терапевтичних відповідей та погану виживаність пролікованих пацієнтів хіміотерапія проти т.зв. BSC (найкраща допоміжна допомога).
Результати досліджень наведені в таблиці 3. Ці результати наочно продемонстрували важливість хіміотерапії для лікування запущеного раку шлунка, а також підтримали використання ад'ювантної хіміотерапії як частини мультимодальної програми терапії раку шлунка.
Монохіміотерапія
рак шлунка
5-фторурацил залишається найбільш вивченим та найбільш часто використовуваним препаратом при хіміотерапії раку шлунка. Досягнута терапевтична відповідь становить близько 20%. 5-фторурацил вводять як частину різних схем лікування у вигляді болюсної ін’єкції протягом 5 днів поспіль через 3-4 відс. 5-тижневі інтервали; болюсна ін’єкція один раз на тиждень або у вигляді безперервної інфузії. Показано, що фторовані перорально піримідини, такі як UFT, S1 та капецитабін, є такими ж ефективними, як препарати для парентерального введення, але бажано з мінімальною токсичністю. Мітоміцин С, протипухлинний антибіотик, інтенсивно вивчався з 1970-х років. При запущеному раку шлунка повідомляється про ефективність близько 30%. Основною токсичністю цього препарату є мієлотоксичність та ризик гемолітико-уремічного синдрому.
Таблиця 1. Лікування та виживання хворих на рак шлунка
5-річна загальна виживаність (%)
+/ - хіміотерапія неоад'ювантна хіміотерапія
Таблиця 6. REAL-2
ECF епірубіцин-цисплатин-5FU, EOF епірубіцин-оксаліплатин-5FU,
ECX епірубіцин-цисплатин-капецитабін, EOX епірубіцин-оксаліплатин-капецитабін
Ад’ювантне та неоад’ювантне лікування
Незважаючи на лікувальну резекцію, більше 50% пацієнтів рецидивують. Застосування ад’ювантної або неоад’ювантної терапії є спробою вплинути на цей несприятливий факт.
На жаль, багато клінічних досліджень, що вивчають переваги ад'ювантної хіміотерапії, було недостатньо малим, щоб продемонструвати переваги виживання та використовувати застарілі (неефективні) схеми хіміотерапії. Тим не менше, мета-аналіз показав незначне зниження (12-18%) ризику смерті при ад'ювантному лікуванні порівняно з контролем відмови від лікування.
Велике рандомізоване дослідження фази III (556 пацієнтів) SWOG 9008/INT 0116 продемонструвало значну загальну користь від виживання на користь ад'ювантної хіміотерапії порівняно з сольною хірургічною резекцією на стадії IB-IV, M0 (медіана загальної виживаності 35 проти 26 місяців, у 6- щорічне спостереження, р = 0,01). Незважаючи на те, що дослідження мало достатньо сил для виявлення відмінностей у виживаності, результати приймаються з обережністю, враховуючи методологію: недоліки в контролі хірургічного втручання (лише у 10% пацієнтів була резекція D2 і у 54% навіть не було D1 резекція), використання старих моделей планувальників радіотерапії, старого режиму хіміотерапії (болюс 5-FU/лейковорин) та невизначена користь для D2 пацієнтів з адекватною резекцією. Таким чином, постало питання про те, чи допоміжна хіміотерапія просто замінила недостатню хірургічну операцію.
Однак велике обсерваційне дослідження з Кореї, узгоджене з результатами INT 0116, підтвердило користь ад'ювантної хіміорадіотерапії після резекції D2.
Дослідження MAGIC (503 пацієнти, ≥II ст.), Що вивчало переваги періопераційної хіміотерапії типу ECF (3 цикли до та 3 цикли після операції), показало значно кращу виживаність (24 проти 20 місяців, p = 0,009, 5-річна виживання 36 проти 23%) і значно краща виживаність без рецидивів (HR 0,66, 95% ДІ 0,53-0,81, p = 0,0001), а також більший відсоток лікувальних резекцій (79 проти 69%) на користь хіміотерапії, незважаючи на післяопераційну частину До 40% пацієнтів не змогли отримати лікування.
Ці результати підтверджують переваги періопераційної хіміотерапії, особливо шляхом досягнення т.зв. зниження рівня (зменшення ступеня поширення пухлини) і, таким чином, поліпшення резектабельності пухлини.
Таким чином, виходячи з сучасних даних, рекомендується періопераційна хіміотерапія або післяопераційна хіміотерапія, особливо у пацієнтів, які недостатньо оперовані або мають резекцію менше D1, а також у пацієнтів з високим ризиком рецидиву, тобто. T3, T4 або N + M0. На етапі pT2bN0 немає єдиної думки, рекомендується індивідуальна оцінка ризику.
Сучасні дослідження вивчають активність нових хіміотерапевтичних схем (новіші комбінації препаратів та радіаційні методи) та схем (включаючи неоад'ювантні стратегії) та їх переваги у пацієнтів з адекватним дозволом.
Висновок
Виходячи з сучасних даних, комбінація цитостатиків з «цільовими» препаратами представляється найбільш перспективним способом подальшого підвищення ефективності терапії з прийнятним токсичним профілем. Тільки добре розроблені дослідження дозволять поліпшити результати лікування запущеного захворювання, а також визначити його переваги в режимах неоад'ювантної та ад'ювантної терапії.
1. Уілс, Дж.: Лікування запущеного раку шлунка. Semin Oncol 1996; 23 (3): 397 - 406
2. Мінський, Б. Д.: Роль променевої терапії при раку шлунка. Семін Онкол 1996; 23 (3): 390 - 396
3. Pazdur, R., Coia, R. L., Hoskins, W. J., Wagman, L. D., Cancer Management: Multidisciplinary Approach. PRR, Мелвілл, Нью-Йорк 2002, 235-247
4. Мейерс, М. А.: Новоутворення травного тракту. Візуалізація, постановка та управління. Видавництво Lippincott-Raven, Філадельфія, 1998, 143-151
5. Kelsen, P. D., Daly, J. M., Kern, S. E., Levin, B., Tepper, J. E.: Шлунково-кишкова онкологія. Принципи та практика. Ліппінкотт Вільямс і Вілкінс, Філадельфія 2002, 383-422
6. Шофскі, П.: Нові препарати для лікування раку шлунка. Енн Онкол 2002; 13 (4): 13 - 22
7. MacDonald, J. S., Cervantés A.: Нові горизонти раку шлунка: коментар. EJC 2006; 4 (10), 1 - 3
8. Каннінгем, Д.: Чи є оксаліплатин оптимальним платиновим агентом при раку шлунка? Eur J Рак 2006; 4 (10), 10-13
9. Кутсем, Е.: Дослідження фази III доцетакселу та цисплатину плюс фторурацил у порівнянні з цисплатином та фторурацилом як терапія першої лінії при поширеному раку шлунка: звіт дослідницької групи V325. J Clin Oncol 2006; 24 (31), 4991 - 4997
10. Van Cutsem, E., Moiseyenko, V., Tjulandin, S., et al.: Дослідження фази III доцетакселу та цисплатину плюс фторурацил у порівнянні з цисплатином та фторурацилом як терапія першої лінії при запущеному раку шлунка: звіт Вивчальна група V325. Журнал клінічної онкології. 2006; 24: 4991 - 4997
11. Аджані, Дж. Та ін.: Дослідження доцетакселу для оцінки його впливу на загальну виживаність, час до прогресування, клінічну користь та якість життя у пацієнтів із запущеним раком шлунка. Матеріали 23-го щорічного симпозіуму Фонду хіміотерапії. Нью-Йорк, Нью-Йорк. Листопад 2005 р.
12. М. А. Шах, Р. К. Раманатан, Д. Х. Ілсон, А. Левнор, Д. Д’Адамо, Е. О’Рейлі, А. Це, Р. Трокола, Л. Шварц, М. Капану, Г. К. Шварц та Д. П. Кельзен:
Багатоцентрове дослідження фази II іринотекану, цисплатину та бевацизумабу у пацієнтів з метастатичною аденокарциномою шлункового або шлунково-стравохідного з’єднання.
J. Clin. Онкол., 20 листопада 2006 р .; 24 (33): 5201 - 5206
13. В. Ічікава та Ю. Сасакі: Співвідношення між реакцією пухлини на хіміотерапію першого ряду та прогнозом у хворих на рак шлунка, що просунулися
Енн Onc., 1 листопада 2006 р .; 17 (11): 1665 - 1672
14. А. Д. Вагнер, В. Гроте, Дж. Гертінг, Г. Клебер, А. Гроті та В. Е. Флейг
Хіміотерапія при запущеному раку шлунка: систематичний огляд та мета-аналіз на основі сукупних даних, Дж. Клін. Онкол., 20 червня 2006 р .; 24 (18): 2903 - 2909
15. Дж. Табернеро, Т. Макарулла, Ф. Дж. Рамос і Дж. Базельга: Роман орієнтований на терапію при лікуванні раку шлунка та стравоходу, Енн. Onc., 1 листопада 2005 р .; 16 (11): 1740 - 1748
16. Cunningham, D., Rao, S., Starling, T. et al: Рандомізоване багатоцентрове дослідження фази III порівняння капецитабіну з фторурацилом та оксаліплатину з цисплатином у пацієнтів із запущеним раком стравоходу: дослідження REAL 2. J Clin Oncol 24: 18S, 2006 (доповнення; абстракція LBA4017)
17. Вагнер, А. Д., Гроте, В., Гаертінг. J., et al: Хіміотерапія при запущеному раку шлунка: систематичний огляд та мета-аналіз на основі сукупних даних. J Clin Oncol 24: 2903–2906, 2006
18. Cappelleri, J. C., Ioannidis, J.P, Schmid, C. H. et al: Великі випробування проти мета-аналізу менших випробувань: Як порівнюють їх результати? JAMA 276: 1332-1338, 1996
19. Вагнер А. Д., Гроте В., Хертінг Дж. Та ін: Хіміотерапія при запущеному раку шлунка: систематичний огляд та аналіз сукупних даних. J Clin Oncol 24: 2903–2909, 2006
20. Кіотська дослідницька група з хіміотерапії раку шлунка: рандомізоване порівняльне дослідження комбінованих хіміотерапій при запущеному раку шлунка: 5-фторурацил та цисплатин (FP) проти 5-фторурацилу, цисплатину та 4’-епірубіцину (FPEPIR). Anticancer Res 12: 1983-1988, 1992
21. Вагнер, А. Д., Гроте, В., Бель, С. та ін: Хіміотерапія при запущеному раку шлунка: Протокол Кокранівського огляду, у: Бібліотека Кокрана, випуск 1, 2003 р. Оксфорд: Оновлення програмного забезпечення
22. Вагнер А. Д., Гроте, В., Бель, С. та ін: Хіміотерапія при запущеному раку шлунка, у: Бібліотека Кокрана, випуск 2, 2005 р. Оксфорд: оновлення програмного забезпечення
23. Кіотська дослідницька група з хіміотерапії раку шлунка: рандомізоване порівняльне дослідження комбінованих хіміотерапій при запущеному раку шлунка: 5-фторурацил та цисплатин (FP) проти 5-фторурацилу, цисплатину та 4’-епірубіцину (FPEPIR). Anticancer Res 12: 1983-1988, 1992
24. Cunningham, D., Rao, D., Starling, N. et al: Рандомізоване багатоцентрове дослідження фази III, що порівнює капецитабін з фторурацилом та оксаліплатином з цисплатином у пацієнтів із запущеним раком езофагогастрального (ОГ): дослідження REAL-2. J Clin Oncol 24: 182s, 2006 (abstra LBA4017)
25. Webb, A., Cunningham, D., Scarffe, J. H., et al: Рандомізоване дослідження, що порівнює епірубіцин, цисплатин та флуорацил проти флуоруцилу, доксорубіцину та метотрексату при запущеному раку стравоходу. J Clin Oncol 15: 261-267, 1997
26. Dank, M., Zaluski, J., Valvere, V. et al: Рандомізоване дослідження ІІІ фази інінотекану (CPT 11) + 5-FU/фолієва кислота (FA) проти CDDP + 5-FU у першій лінії прогресуючого шлунку онкохворих. J Clin Oncol 23: 308 s, 2005
27. Мойсеєнко В.М., Аджані Дж., Тюландін С.А. та ін: Остаточні результати рандомізованого контрольованого дослідження III фази (TAX 325), що порівнює доцетаксел (T) у поєднанні з цисплатином (C) та 5-фторурацилом (F) до МВ у пацієнтів (оч.) З метастатичною аденокарциномою шлунка (МГК). J Clin Oncol 23: 308 s, 2005 (abstr 4002)
28. Vanhoefer, U., Rougier, P., Wilke, H., et al: Кінцеві результати рандомізованого дослідження ІІІ фази послідовних високих доз метотрексату, фторурацилу та доксорубіцину проти етопозиду, лейковорину та фторурацилу проти інфузійного національного фторурацилу та цисплатин при запущеному раку шлунка: випробування Європейської організації з досліджень та лікування раку шлунково-кишкового тракту, кооперативна група. J Clin Oncol 18: 2648-2657, 2000
29. Росс, П., Нікольсон, М., Каннінгем, Д. та ін: Проспективне рандомізоване дослідження, що порівнює мітоміцин, цисплатин та тривалий венозний інфузійний флуорацил (PVI 5-FU) з епірубіцином, цисплатином та PVI 5-FU при запущеному раку стравоходу. Дж. Клін Онкол 20: 1996–2004, 2002
30. Kang, Y., Kang, W. K, Shin, D. B. et al: Рандомізоване дослідження фази III капецитабіну/цисплатину (xp) vs. безперервна інфузія 5-FU/цисплатину (FP) як терапія першої лінії у пацієнтів із запущеним раком шлунка (AGC): Результати щодо ефективності та безпеки. J Clin Oncol 24: 183s, 2006 (abstra LBA4018)