Здається, є переконливі докази того, що ожиріння матері, підвищена резистентність до інсуліну, запалення та аномальний обмін жирних кислот відіграють певну роль у патогенезі прееклампсії.

вміст

Зв'язок між ожирінням, запаленням та резистентністю до інсуліну стає все більш відомою з тих пір, як її вперше описали Hotamisligil та співавт. У 1993 році.

Жирова тканина виробляє ряд медіаторів запалення, які суттєво сприяють хронічному запальному стану та метаболічним ускладненням, пов’язаним із ожирінням. Здається розумним зробити висновок, що подібний розлад функції адипоцитів може зіграти певну роль у розвитку клінічного синдрому гестозу, запального стану та резистентності до інсуліну.

Дійсно, раніше було показано, що ліполіз підшкірно-жирових клітин у третьому триместрі є більш стійким до пригнічення інсуліну в контексті пееклампсії, ніж при здоровій вагітності. Ожиріння внутрішніх органів також пов'язане з метаболічними факторами ризику та виникненням несприятливих наслідків вагітності (наприклад, гестаційний цукровий діабет та гестоз).

Загальновідомий факт, що макрофаги є ключовими медіаторами запалення в жировій тканині та сприяють розвитку інсулінорезистентності білої жирової тканини. В контексті ожиріння макрофаги проліферують, і фенотип зміщується у бік більш запального фенотипу М1. Фенотип М1 включає прозапальні «класичні» макрофаги, на відміну від М2 або «альтернативно активованих» макрофагів, які мають протизапальний фенотип. Фенотип макрофагів також відіграє певну роль у стабільності атеросклеротичних бляшок.

Клітинність жирової тканини сприяє запаленню жирової тканини і впливає на продукцію адипокінів. Крім того, він діє на розвиток інсулінорезистентності, порушуючи регуляцію метаболізму глюкози та ліпідів та інгібуючи передачу сигналів інсуліну через його паракринну та ендокринну дію. Запальна функція макрофагів може представляти одну з ключових ланок між ожирінням та ускладненнями вагітності.

Нещодавно було виявлено, що fms-подібна тирозинкіназа-1 (sFlt-1), розчинна форма рецептора судинного ендотеліального фактора росту (VEGF), виробляється адипоцитами в невагітному стані. VEGF є ключовим цитокіном у регуляції ангіогенезу, який виробляється плацентою та іншими тканинами і є важливим для нормального розвитку плаценти. Значно вищі рівні sFlt-1 у плазмі крові можна виміряти при прееклампсії, ніж у контрольних групах. Зв’язуючись з VEGF, надлишок sFlt-1 може нейтралізувати його ефекти, тим самим пригнічуючи ангіогенез і сприяючи розвитку прееклампсії. Рівні sFlt-1 у плазмі можуть служити прогностичним тестом на прееклампсію.

Автори цього дослідження виходили з гіпотези, що кількість прозапальних цитокінів, що виробляються адипоцитами у зв'язку з прееклампсією, було збільшено як у спокої, так і під напругою, на відміну від контролю. Також висловлюється гіпотеза, що інфільтрація макрофагами жирової тканини є більш вираженою при прееклампсії, що підвищує патофізіологічну роль функції адипоцитів. Ця патологічна реакція може бути більш вираженою у певних типах жирових запасів, таких як вісцеральна, ніж у підшкірній жировій тканині.

Метою дослідження було визначити кількість IL-6, TNF-альфа, C-реактивного білка (CRP), CCL2 та sFlt-1, що виділяються з підшкірних та вісцеральних адипоцитів на початковому рівні та після стимуляції ліпополісахаридом (LPS). Крім того, порівнювали загальну кількість (CD68 +) та активовану (cfms +) макрофагів у підшкірній та вісцеральній жировій тканині. Експресію генів відповідних адипокінів вимірювали у зразку біопсії жирової тканини.

Матеріал і методи

Біопсії проводили з підшкірної та вісцеральної жирової тканини 13 здорових осіб та 13 матерів-прееклампсів, щоб виміряти вироблення адипоцитів TNF-alpha, IL-6, CCl-2 та CRP на вихідному рівні та після стимуляції ліпополісахаридів. Щільність активованих (cfms +) макрофагів та загальну щільність макрофагів (CD68 +) визначали в жировій тканині.

Результати

Лише у випадках прееклампсії спостерігалося збільшення виробництва TNF-альфа у вісцеральній жировій тканині після стимуляції ліпополісахаридом (57 [76] пг/мл/мікрограм проти 81 [97] пг/мл/мікрограм). Базальний викид TNF-альфа негативно корелював з чутливістю до інсуліну вісцеральних адипоцитів при прееклампсії. Продукція IL-6 вісцеральними адипоцитами після стимуляції ліпополісахаридів була збільшена лише у випадках прееклампсії (566 [696] пг/мл/мікрограм проти 852 [914] пг/мл/мікрограм). Базальна та стимульована продукція CCL-2 вісцеральними адипоцитами в прееклампсії перевищувала показники, виміряні в підшкірних адипоцитах (67 [61] пг/мл/мікрограм проти 187 [219] пг/мл/мікрограм і 46 [46] пг/мл/мікрограм, відповідно). проти 224 [272] пг/мл/мікрограм). У випадках прееклампсії було виявлено, що медіана експресії мРНК TNF у вісцеральній жировій тканині вища, ніж у контролів (1,94 [1,13–4,14] співвідношення TNF/PPIA проти 0,8 [0,00–1,27] TNF/PPIA). У вісцеральній жировій тканині експресія мРНК CSFIR (маркер активованих макрофагів) (24,8 [11,0] CSFIR/PPIA проти 51,0 [29,9] CSFIR/PPIA) і кількість активованих (cfms +) макрофагів (6,7 [2,6]% cfms +/адипоцит проти 15,2 [8,8]% ур/м +/адипоцит) був вищим у пацієнтів з прееклампсією, ніж у контрольних груп.

Висновки

Результати дослідження демонструють, що при прееклампсії порушення регуляції запальних шляхів проявляється переважно не в підшкірній жировій тканині, а у вісцеральній жировій тканині. При прееклампсії вісцеральна жирова тканина містить більшу кількість активованих макрофагів і вищу експресію мРНК, і цей процес сильніше реагує на субстимуляцію ліпополісахаридів, що виявляється у більш високих рівнях TNF-альфа та IL-6, ніж у контрольній групі вагітних. Запалення вісцеральної жирової тканини може бути маркером прееклампсії та важливим фактором несприятливих метаболічних ефектів, пов’язаних з прееклампсією. Поточні дані можуть також сприяти розробці більш точного інструменту для прогнозування прееклампсії, який може стати основою для розробки лікарської терапії, щоб запобігти погіршенню захворювання.