Алкаптонурія - спадковий розлад метаболізму ароматичних амінокислот фенілаланіну та тирозину, при якому через недостатню активність гомогенатного ферменту гомогентизинової кислоти ця кислота не розщеплюється, а накопичується в організмі та виводиться із сечею . Його полімер (охронотичний пігмент) просочує брадитрофні тканини.
Введення клінічних симптомів
Алкаптонурія характеризується:
- накопичення гомогенізованої кислоти в організмі,
- наявність гомогенізованої кислоти в сечі,
- видимі, функціонально нешкідливі симптоми на очах та вухах,
- відключення змін в опорно-руховому апараті,
- ураження інших органів (стенози мітрального та аортального КВС, нирок, простати).
Етіологія та патогенез
Епідеміологія та генетичні аспекти
Спостереження за алкаптонурією, описане Гарродом, було більш детально вивчено Хогбен та співавт. (5), який підтвердив у 1932 р., Що вони успадковуються аутосомно-рецесивно. Вони виявили, що близько половини постраждалих осіб походять з сімейних шлюбів.
Siťaj, Červeňanský, Urbánek, Huttl та інші (6-11) внесли значний внесок у пізнання клінічних проявів алкаптонурії та охронозу. У 1947 р. Сінай (6) діагностував і описав перший випадок алкаптонурії, а до 1953 р. Він та його команда зібрали 102 пацієнтів із 15 сімей, у цей час було описано близько 100 випадків, переважно поодиноких випадків. світової. У 1956 - 1960 роках інші постраждалі сім'ї зареєстрували загалом до 28, а кількість алкаптонуриків зросло до 182, з яких 43 мали охроноз. Словаччина разом із Домініканською Республікою увійшла до світової літератури як країна, де виявлено найвищу частоту алкаптонурії (1 на 19 000 жителів). У той же час у світі зафіксовано 1 випадок на 250 000-1 мільйон населення. Зростання захворюваності в Словаччині пояснюється тим, що хворі походять з гірських районів, де окремі райони розвивалися як генетичні ізоляти з частими шлюбами родичів. Однак слід нагадати, що активний метод пошуку пацієнтів, який має традицію у Словаччині понад 50 років і датується першим випадком, описаним Сігаєм, також сприяв збільшенню обсягу файлів.
Siťaj, Červeňanský та Urbánek (6 - 10) займалися описом охронозу та його розвитком у пацієнтів з АКУ, а також його детальною клінічною картиною та проявами на суглобах. Результати були опубліковані в монографії «Алкаптонурія та охроноз» (1956), яка є першою у світовій літературі (7). Досі цитуються їхні новаторські роботи. Сршен та ін. (12 - 15) з дослідницької лабораторії клінічної генетики в Мартіні продовжили епідеміологічні дослідження та продовжили генетичне дослідження пацієнтів з АКУ у Словаччині. Інститут молекулярної фізіології та генетики Словацької академії наук у Братиславі та природничий факультет Карлового університету в Братиславі брали участь у молекулярній характеристиці мутацій у словацькій популяції (16 - 18). Більшість контрольованих сімей походили з населених пунктів Словаччини, які вивчала компанія Siťaj a spol. (6 - 10), а пізніше Ровенський продовжив свою роботу з колегами та генетично Бошаком у співпраці з робочими місцями в Братиславі (19 - 21).
Молекулярно-генетичні дослідження в АКУ дали дивовижний висновок, що дефект ферменту HGD викликаний не однією мутацією, як спочатку думали, а кількома мутаціями, виявленими як в кодуючій, так і в некодуючій області гена HGD. До 2000 року в когорті з понад 100 пацієнтів з кількох країн світу було виявлено понад 40 різних мутацій, які викликають АКУ (16, 26). В даний час їх є щонайменше 67. Більшість мутацій - це місенс-мутації, при яких один нуклеотид у молекулі ДНК замінюється. Найпоширенішою мутацією в Європі, на яку припадає близько 20% усіх мутацій, є Met368Val (обмін метіоніну на валін у положенні 368), в Домініканській Республіці Cysl20Trp, у Словаччині IVS5 + 1G ^ A (25).
Клінічна картина - розвиток з часом
Перші симптоми алкаптонурії з’являються у новонароджених. Їх сеча темніє в повітрі, залишаючи на памперсах коричнево-чорні плями. При контакті з лужним милом плями виділяються і їх не можна мити. Також для нього характерна темна вушна сірка, яка з’являється після народження. Симптоми темної сечі та вушної сірки залишаються більш ніж єдиними клінічними проявами алкаптонурії. Поки що в організмі, який постраждав від цього порушення обміну речовин, відбувається набагато серйозніший процес. Окислювальна полімеризація гомогентизинової кислоти утворює охронотичний пігмент, який осідає в брадитрофних тканинах і забарвлює їх у коричнево-коричневий колір. В принципі, це доброякісний процес, який давно не помічається.
Перші ознаки зняття захисту з охронотичного пігменту можна виявити шляхом випадкового дослідження в передньому сегменті ока. Охронотична пігментація очних структур спостерігається приблизно у 70% пацієнтів. Окрім склери, в кон’юнктиві та рогівці з’являються і грудочки охронотичного пігменту. Оскільки подібна пігментація рогівки не спостерігається при інших захворюваннях, цей симптом вважається патогеномічним для алкаптонуричного охронозу. Skinsness (27) описав пацієнта, якому одне око (інше загублене внаслідок пошкодження) було енуклейовано через пігментну пляму на склері, яка вважається меланосаркомою. Однак після випадкової смерті пацієнта розтин виявив, що це був алкаптонуричний охроноз з очними пігментаціями. Найбільш помітні пігментні плями на склері. Зазвичай вони з’являються у третій віковій декаді у 2/3 пацієнтів з алкаптонуричним охронозом. На більш просунутій стадії вони видно неозброєним оком (рисунок 1). При виявленні слід виключити хронічне отруєння фенольними речовинами, миш’яком та свинцем, хворобу Аддісона та синю склеру при остеопатирозі. При визначенні діагнозу авторитетна сечовивідна характеристика характерна для алкаптонурії. Пацієнти не звертаються за медичною допомогою при порушеннях зору із зображенням алкаптонурії, вони без труднощів.
Поряд з очними проявами на слуховому органі також з’являються видимі охронотичні зміни. Зміни кольору на вухах помітні після 10-15-го року життя. Детальне гістологічне дослідження скроневої кістки було проведено Бруннером (28) і виявлено скупчення охронотичного пігменту в її кістковій та перетинчастій частинах. Зміни у вухах відбуваються непомітно, повільно, і пацієнти, як правило, попереджаються про сіро-блакитний відтінок вух своїми родичами. На хрящі ви можете побачити безболісні, тверді, грубі горбки, міцно з’єднані з основою і напівпрозорі через ніжну шкіру від темно-синього до фіолетового. Перші горбисті хребти з’являються на нижньому плечі антелікса, пізніше по всьому антеліксу, в ямці трикутної, в порожнистому мозку, у кімбі та на козелці. У запущеній стадії іноді можуть виникати деформації вуха (рис. 2). Зовнішній слуховий прохід незмінний, вушна сірка темно-коричнева, барабанна перетинка темніша, тьмяна, часто перевернута, з нетиповим рефлексом, із синюшним відтінком, і в більшості випадків на ній є вапняні нарости. У пацієнтів також може спостерігатися гіпакузіс мікста із зниженням слуху з більш вираженими порушеннями сприйняття. Прояви алкаптонурії в слуховому органі характерні і часто призводять до діагностики цього захворювання.
Також типовими для алкаптонуричного охронозу є зміни на шкірі, особливо коричнева або синювата пігментація шкіри під пахвою, на обличчі, шиї та руках, рідше на нігтях. Через свою видимість вони можуть мати важливе значення для ранньої діагностики алкаптонуричного охронозу.
Охронотичний пігмент також осідає на внутрішніх органах. У зоні серцево-судинної системи це міокард і судини. Статистично значущих порушень міокарда не виявлено, спостерігався лише більш ранній початок склеротичних змін в аорті. Більше половини пацієнтів повідомляли про сечокам’яну хворобу, а також про рідкісні випадки нефропатії.
З клінічної точки зору найсерйозніший процес протікає на суглобах як т. Зв охронотична артропатія. По суті, це дегенеративний процес відомого генезу з помітною тенденцією до інвалідності. У центрі уваги клінічних проявів охронотичної артропатії було від початку захворювання хребта. Перші суб’єктивні труднощі з’являються наприкінці третього вікового десятиліття. За статтю значне переважання чоловіків у порівнянні з жінками становить 2: 1. Об’єктивна знахідка виявляє сплощення грудного кіфозу та поперекового лордозу, незначну ригідність із тенденцією до погіршення. На більш запущеній стадії поступово з’являються нерівності контурів хребта з нерегулярним випинанням остистих відростків і повним анкілозом всього поперекового та грудного відділів хребта. Хребет жорсткий, неправильний, а контури не змінюються під час вигину вперед (рисунки 3, 4 і 5). Шийний відділ хребта зберігає свою рухливість відносно довго, незважаючи на значні скіаграфічні зміни. У запущеній стадії спинне згинання та обертальні рухи обмежені, голова вперед. В результаті дегенеративних змін на пластинах міжхребцеві простори звужуються, що призводить до зменшення загальної висоти тіла до 8 см за 20 років.
Рентгенологічне дослідження виявляє характерну кальцифікацію міжхребцевих дисків на хребті (рисунок 6). На тілах хребців відбуваються остеолітичні та гіперпластичні зміни та вторинне реактивне утворення кісток. Утворюються остеофіти, іноді навіть масивний кістковий місток за типом анкілозуючого гіперостозу. Кальцифікація деяких пучків периферичних зв’язок може мати характер псевдосиндесмотичного мосту. Порожнинні утворення вже утворюються на плитах на ранніх стадіях, це так звані явище вакууму. У міжхребцевих суглобах є звужена щілина і присутній реактивний субхондральний склероз.
Іноді в області зв’язок між остистими відростками виявляється кальцифікація. Переломи поротичних хребців зустрічаються рідко, з іншого боку, потовщення кісткової структури, що нагадує остеїт Педжета, не рідкість.
Хоча хребет уражений у всіх пацієнтів з охронотичною артропатією, периферичні суглоби уражаються часто, але не обов'язково. На основі аналізу 26 пацієнтів з охронотичною артропатією можна стверджувати, що дрібні суглоби щадяться, а великі суглоби уражаються в наступному порядку: коліна (64%), плечі (42,3%) та тазостегнові суглоби (34,6%) (6 ).
Знахідка в області колін по суті є артритною. Він відрізняється від геніозного артрозу більш раннім початком (в середньому в 39 років), швидшим прогресуванням і більшими деформаціями. Водянка спостерігалася у 30,4% наших пацієнтів. Hüttl та співавт. (11) На підставі серії обстежень вони виявили, що синовіальний випіт має незапальний, подразнювально-дегенеративний характер. Стоки жовтуваті, а колір не змінюється навіть після тривалого стояння на повітрі, що свідчить про низьку концентрацію гомогенізованої кислоти. З нозографічної точки зору знахідка гістіоцитів із коричнево-фіолетовими до синьо-чорними цитоплазматичними включеннями, які можна припустити, що представляють фагоцитований охронотичний пігмент, є значною. Знахідка гістіоцитів з пігментними включеннями в цитоплазмі описана Huttl et al. (11) як перша у світовій літературі. На рентгенівських знімках спостерігаються подібні зміни охронотичної артропатії, як при остеоартрозі, результати часто бувають асиметричними. Характерною особливістю є утворення пухких кальцинованих та окостенілих тіл розміром із горох та більших, різноманітних форм. Це охронотичний хондроматоз. Основна різниця між остеоартритом статевих органів та охронозом коліна полягає у швидшому прогресуванні та більш прогресивних результатах щодо віку охронотика.
В області плечових суглобів на ранніх стадіях охронозу з’являються хворобливі епізоди плечолопаточного типу периартропатії, які, ймовірно, пов’язані з відкладенням відкладень пігменту та вапна в сухожиллях ротатора. Рухи поступово зменшуються за рахунок втягування суглобової капсули, руйнування хряща та прилеглих кісткових структур.
Рентген плечових суглобів виявляє ознаки окостеніння ентезопатії на ранніх стадіях. На основі аналізу 42 охронотиків, Сінай (7) стверджує, що більш ніж у 25% пацієнтів є відкладення вапна в області ротаторів. У наступному курсі, приблизно у віці 50 років, розвиваються дегенеративні зміни з екзостозом на нижньому краї суглобової ямки, пізніше з цистоїдним очищенням, вузликами та деструкцією на головці плечової кістки. Ця знахідка принципово відрізняється від патогенного артрозу та патогномонічної для охронотичної артропатії плеча.
Тазостегнові суглоби уражаються лише на пізніх стадіях охронозу, приблизно у третини пацієнтів. Курс швидший, ніж при звичайному коксартрозі, і призводить до майже повного обмеження рухливості.
Рентгенологічне дослідження виявляє картину важкого коксартрозу у деяких пацієнтів. Cervenansky a spol. (10) описати охронотичну ентезопатію навколо тазостегнового суглоба та вказати на елективне відкладення охронотичного пігменту в сухожиллях.
Збіг алкаптонурового охронозу з іншими захворюваннями
Японські автори Кіхара та ін. (30) описав співіснування охронозу та ревматоїдного артриту у 64-річної жінки. Вони виявили типові зміни міжхребцевих дисків за допомогою магнітного резонансу, що свідчить про охронотичну артропатію. У той же час вони виявили симптоми ревматоїдного артриту з позитивним ревматоїдним фактором та вузликами на зап'ястях, гістологічні дані яких були сумісні з dg RA. Автори приходять до висновку, що існуюча охронотична артропатія, можливо, маскувала прояв РА та ускладнювала діагностику.
Висновок обох цих випадків показує, що охронотичний процес уповільнює розвиток запальних проявів хвороби Бехтерева та ревматоїдного артриту і робить його більш доброякісним.
Діагностика
Діагноз алкаптонурія заснований на виявленні гомогентизинової кислоти в сечі. Це не відбувається в сечі здорової людини. Лабораторні докази гомогентизинової кислоти засновані на її відновних властивостях.
Діагноз охронозу базується на знаходженні пігментних плям на структурах очей, на сіро-блакитному напівпрозорому забарвленні вух і шкіри в пахвовій області та на рентгенологічному знаходженні звапнених міжхребцевих дисків. На більш запущеній стадії захворювання нерегулярні виступаючі остисті відростки на грудному та поперековому відділах хребта є типовими для охронотичної артропатії, а також виявлення пігментних включень у клітинах синовіального випоту.
Терапія
Оскільки причинно-наслідкове лікування алкаптонурії ще не доступне, лікувальні заходи, по суті, проводяться у трьох напрямках:
- зменшення виведення з сечею гомогентизинової кислоти,
- зменшення охронозу,
- терапевтично-профілактичні втручання для впливу на охронотичну артропатію.
З метою зменшення утворення гомогентизинової кислоти та виведення її з сечею протягом останніх десятиліть були випробувані різні дієтичні втручання, вітаміни, гормональні та інші препарати з невизначеним, а в деяких випадках лише тимчасовим ефектом.
Алкаптонурія як вроджена метаболічна хвороба вже сьогодні чітко визначена. Генна терапія переходить від фази модельних експериментів до стадії клінічного застосування у людей, і можна сподіватися, що вона буде впроваджена при лікуванні алкаптонурії в майбутньому. Рішенням було б замінити відсутню гомогенат-діоксигеназу, але застосування рекомбінантної гомогенат-діоксигенази все ще вимагає ретельних досліджень розподілу ізомерази та інших ферментів, що йдуть за метаболічним шляхом.
Лікувально-профілактичні втручання, спрямовані на вплив на охронотичну артропатію, по суті такі ж, як і ті, що застосовуються при лікуванні дегенеративних захворювань хребта та суглобів кінцівок. Вводяться нестероїдні протиревматичні препарати, лікувальна фізкультура, бальнеотерапія з реабілітацією, попереджаються деформації та проводяться ревмохірургічні процедури за необхідності. Дуже важливо проводити скринінг усіх нещодавно захоплених дітей з алкаптонурією, їх постійний контроль, дотримання дієти та способу життя, правильний вибір видів спорту та особливо підходящу роботу.
У зв’язку з цим науково-дослідна та практична діяльність робочої групи проф. Шершень на медичному факультеті Карлівського університету в Мартіні. Дітям з алкаптонурією рекомендується незначне зменшення добового споживання білків, багатих фенілаланіном та тирозином, застосування аскорбінової кислоти з вітамінами Е, А та селеном. Крім того, він рекомендує режим збереження дня, який економить уражені пристрастю великі суглоби та хребет та відповідний вибір роботи.
Соматична генна терапія у людей переходить від фази модельних випробувань до стадії клінічного застосування, і сподіваємось, що вона буде в майбутньому впроваджена в лікування алкаптонурії. В даний час проводиться клінічне випробування нітизинону для лікування алкаптонурії (38, 39). Нітізинон блокує утворення гомогентизинової кислоти, пригнічуючи фермент 4-гідрокси-фенілпіруват-діоксигеназу (HPPD). Нітізінон пригнічує 4-гідрофенілпіруват-діоксигеназу шляхом швидкого оборотного зв'язування. Це спричиняє безпосереднє фармакологічне зменшення виробництва HGA шляхом блокування шляху розкладання тирозину та теоретично запобігання накопиченню HGA. Нітізінон - препарат, затверджений FDA та EMA, для лікування тирозинемії I типу.
Висновок
Нітізінон - це перший фармакотерапевтичний засіб, що запобігає розвитку охронозу. В даний час проводяться клінічні випробування ефективності та безпеки цієї речовини у пацієнтів з алкаптонурією.