Дослідження, опубліковане в журналі "Nature Medicine", пропонує зміну парадигми підходу до стеатогепатиту, найпоширенішого ступеня безалкогольної жирної печінки, однієї із хвороб, відповідальних за збільшення частоти випадків раку печінки.

прогресуванню

До цього часу запалення печінки вважалося ключовим процесом прогресування захворювання. Дослідження показує, що цей запальний процес не настільки важливий, як той, що пов'язаний з накопиченням та активацією тромбоцитів. Інгібуючи цей процес, він запобігає прогресуванню стеатогепатиту до раку печінки.

Дослідження координувалось Матіас Хайкенвальдер, науковий співробітник Гейдельберзького дослідницького центру, в якому брав участь Жозеп М. Льовет, керівник дослідницької дослідницької групи з онкології печінки в IDIBAPS, професор ICREA в Університеті Барселони та директор Програми раку печінки в Медичній школі Ікана на горі Синай (Нью-Йорк), і Рожевий пініол, дослідник з тієї самої групи IDIBAPS.

Ця робота є частиною європейського проекту HEP-CAR, що фінансується рамковою програмою "Горизонт 2020" і метою якої є виявлення молекулярних механізмів, що мають прямий вплив на розвиток гепатоцелюлярної карциноми (HCC).

Зростаюча проблема здоров’я

Безалкогольна жирова хвороба печінки є найпоширенішим хронічним захворюванням печінки в розвинених країнах і характеризується накопиченням жиру в гепатоцитах, основних клітинах печінки.

Існують різні ступені захворювання - від стеатозу, при якому накопичення жиру відбувається ізольовано в печінці, до стеатогепатиту, який з’являється при прогресуючому запаленні та фіброзі, що може призвести до цирозу і, нарешті, раку печінки. В даний час у 20-25% європейців та північноамериканців жирна печінка, у чверті якої розвинеться стеатогепатит.

Частота безалкогольної жирної печінки значно зросла за останні роки як наслідок малорухливого способу життя та поганих харчових звичок. Основними факторами ризику розвитку захворювання є ожиріння, метаболічний синдром, резистентність до інсуліну та діабет 2 типу.

Стеатогепатит може призвести до гепатоцелюлярної карциноми, яка становить 90% первинних пухлин печінки і є четвертою причиною смерті від раку у світі. Він має захворюваність 850 000 нових випадків на рік і є типом раку з найшвидшими темпами зростання в США та Європі.

Безалкогольна жирова хвороба печінки відіграє важливу роль у цьому збільшенні захворюваності. "У Сполучених Штатах стеатогепатит спричиняє 15-20% випадків гепатоцелюлярної карциноми. Пошук механізмів запобігання прогресуванню захворювання є ключовим для зменшення цього показника", - пояснює він. Жозеп М. Льовет.

Запобігайте агрегації тромбоцитів, щоб уповільнити прогресування захворювання

Механізм появи стеатогепатиту пов'язаний із запаленням, спричиненим мікрожировими відкладеннями в печінці. Ці відкладення спричинять окислювальний стрес та зменшення імунних Т-клітин, що є важливим для нагляду та елімінації ракових клітин. Однак дослідження, опубліковане в Nature Medicine, проведене на моделях тварин, показує, що тромбоцити також відіграють ключову роль - досі невідому - у появі стеатогепатиту та переході до раку печінки.

На моделях тварин дослідники спостерігали, що як кількість тромбоцитів, так і їх активація та агрегація значно збільшуються при стеатогепатитах. Вони також побачили, що лікування антитромбоцитарними препаратами, які запобігають накопиченню та активації тромбоцитів, уповільнює прогресування захворювання і, отже, ефективно для профілактики стеатогепатиту та раку печінки. Навпаки, прийом звичайних протизапальних препаратів не уповільнює прогресування захворювання та не запобігає появі раку печінки.

У статті автори також демонструють, що печінка пацієнтів із неалкогольним стеатогепатитом має значно більшу кількість тромбоцитів у порівнянні зі здоровими пацієнтами. Це відкриває двері для нового підходу до хвороби, прогресування якого можна було б запобігти введенням антиагрегантів.

Дослідники пропонують селективну терапевтичну мішень - рецептор тромбоцитів GPIbα. "Це рецептор тромбоцитів, який, якщо його блокують, має антиагрегантний ефект, а запальна активація не відбувається в печінці", - пояснює він. Рожевий пініол, співавтор дослідження.

"Це дослідження пропонує новий механізм, за допомогою якого стеатогепатит прогресує і в кінцевому підсумку може спричинити гепатоцелюлярну карциному. Ми показуємо, що запальний процес пов'язаний з накопиченням та активацією тромбоцитів", - пояснює він. Жозеп М. Льовет. "Ця зміна парадигми дозволяє розглядати лікування селективним антиагрегатором як стратегію запобігання появі раку печінки у пацієнтів зі стеатогепатитом", - підсумовує він.

Посилання на дослідження:

Мохсен Малехмір, Домінік Пфістер, Сучіра Галладж, Марта Шидловська, Донато Інверсо3, Олена Коціліті, Валентина Леоне, Моріц Пейзлер, Бас Джей Джей Сьюеваард, Домінік Рат, Аднан Алі, Моніка Джулія Вольф, Ханна Дрешер, Марк Е. Хілі, Даніель Даух, Даніела Крой, Олівер Кренкель, Марлен Колхепп, Томас Енглейтнер, Олександр Олкус, Т'єрд Сиймонсма, Джулія Вольц, Карстен Депперман, Девід Стегнер, Патрік Хеллінг, Сесар Номбела-Аррієта2, Анахіта Рафіє, Мартіна Хінтерлейтнер, Марсель Олвер, Флоріан Баку, Флоріан Баку Вілсон, Джек Леслі, Трейсі О'Коннор5, Крістофер Дж. Вестон, Девід Х. Адамс, Лозан Шериф, Ана Тейейро, Марко Принц, Ружица Богеска, Наташа Ансті 30,31, Мальте Н. Бонгерс, Майк Нотохаміпроджо, Тобіас Гейслер, Домінік Дж. Уізерс, Джеррі Уер, Дерек А. Манн, Гелмут Г. Августин, Александрос Веджопулос, Майкл Д. Мілсом, Адам Дж. Роуз, Патрісія Ф. Лалор, Хосеп М. Льове, Розер Піньол, Френк Так, Роланд Рад, Маттіас Маттер, Набіл Джудер, Пол Кубес, Персі А. Но lle, Крістіан Унгер, Ларс Зендер1, Бернхард Нісвандт, Мейнрад Гаваз, Ахім Вебер та Матіас Хайкенвальдер.