Рекомендувати документи

доктор

АВТОІМУННІ ХВОРОБИ ЩИТОВИНИ 2017.05.18. Доктор Марія Телкес

Що таке аутоімунітет? 

Через аномальну імунну регуляцію клітини імунної системи розпізнають власні клітини та їх антигенні частини (епітопи) як чужорідні.

Залежно від ступеня поширеності епітопів 

Це системний процес, який вражає значну частину тіла

Органоспецифічні аутоімунні захворювання, що локалізуються в певних органах

Хакару Хашимото близько 1912 року

Тиреоїдит Хашимото -1912 Берлін Хакару Хашимото струма лімфоматоза перший опис

Первинна недостатність щитовидної залози (ймовірно, кінцева стадія тиреоїдиту Хашимото)

Взаємозв'язок між вагітністю та тиреоїдитом - післяпологовий тиреоїдит

Ройтт та його колеги описали наявність аутоантитіл при тиреоїдиті Хашимото (Lancet) у 1956 році.

Хвороба Грейвса - У 1835 році ірландський лікар Роберт Грейвс описав цю форму гіпертиреозу

Роберт Джеймс Грейвс, президент Королівського коледжу лікарів Ірландії

Основні типи стану аутоімунності щитовидної залози

Нормальний або субклінічний гіпотиреоз

Нормальний або гіпотиреоз

Сильно позитивні тиреоглобулін та аутоантитіла до ТРО

Тихий тиреоїдит; Тиреоїдит після пологів

Транзиторний гіпертиреоз та/або гіпотиреоз

Він переростає в постійний гіпотиреоз

Офтальмопатія, стимулюючі антитіла Вони становлять 5-10% органоспецифічних аутоімунних захворювань ! Ендокринологія: Дорослі та педіатричні 7-е видання Elsevier

Захворюваність на аутоімунітет щитовидної залози при гіпотиреозі (підсумок досліджень з 1950 по 2012 рр.)

Частота та поширеність аутоімунності щитовидної залози Donald S.A. et al. Ендокринна система (2012) 42: 252-265 Огляд

Захворюваність на аутоімунний тиреоїдний гіпотиреоз Вікові особливості

Частота та поширеність аутоімунності щитовидної залози Donald S.A. et al. Ендокринна система (2012) 42: 252-265 Огляд

Епідеміологія підтипів гіпотиреозу в Данії Allan Carlé et alEuropean Journal of Endocrinology (2006) 15421–28

Виникнення аутоімунності щитовидної залози при хворобі Грейвса

Частота та поширеність аутоімунності щитовидної залози Donald S.A. et al. Ендокринна система (2012) 42: 252-265 Огляд

Аутоантигени та їх характеристики, що беруть участь в аутоімунітеті

Рецептор тиреотропного гормону (TSH-R)

NIS (симпортер йодистого натрію), пендрин

Перші три білкові складні глікозильовані молекули зазнають посттрансляційної модифікації, необхідної для функціонування, що пов’язано з аутоімунітетом Сандра М. Маклашан та Василь Доповідь: Порушення толерантності до тиреоїдних антигенів: зміна концепцій при аутоімунітеті щитовидної залози 2014 Ендокринне товариство

Тиреоглобулін - це найбільший розмір і концентрація аутоантигену в щитовидній залозі

Розчинна молекула білка, що складається з двох ланцюгів мономерів 330 кДа (гомодимерного глікопротеїну), синтезованих клітинами фолікула щитовидної залози

Він зберігається в колоїді в ацинах, утворених фолікулами, і зазнає йодування

У молекулі Tg виробляються гормони щитовидної залози і зберігається йод

Невеликі кількості надходять у циркуляцію з фолікулів у нейодованій формі шляхом прямого екзоцитозу, тому Tg можна виявити в сироватці здорових людей у ​​концентрації 3-40 нг/мл

Ген тиреоглобуліну:  відома його повна послідовність  ген Tg розташований у хромосомі 8  ТТГ відіграє вирішальну роль у його транскрипції

На поверхні молекули, до якої аутоантитіла по-різному зв'язуються, виявлено 2 основні та 39 другорядних епітопних областей

Характеристика антитіл проти Tg (Tg-Ab):  

не активують систему комплементу, належать до підкласу IgG, їх цитотоксичний ефект пов’язаний із антитілозалежною клітинною цитотоксичністю

Йодування Tg може змінити схеми зв’язування епітопів, що призводить до різноманітної молекулярної конфігурації

Йодування Tg викликає зміну форми молекули і, отже, зміну антигенних епітопів (поліморфізм)

Посттрансляційні модифікації Tg:    

Йодування глікозилювання - функція надходження йоду Фосфорилювання Сульфатування

Генетичні поліморфізми Tg та MHC (основний комплекс гістосумісності) відіграють важливу роль у формуванні аутоімунного процесу

764 амінокислотний глікопротеїн, належить до сімейства рецепторів типу гпротеїнів, споріднений рецепторам ЛГ, ФСГ та інших гормонів

Він міститься переважно в клітинах щитовидної залози, але трапляється і в інших клітинах: адипоцитах, фібробластах, клітинах кісток

Ген, що кодує рецептор TSH, знаходиться в смузі 1 області 3 довгого плеча 14 хромосоми

Рецептор TSH має дві субодиниці:  Позаклітинна субодиниця A  Трансмембранна субодиниця B

Позаклітинна частина рецептора ТТГ здатна відокремлюватися і утворювати розчинну форму

Цей розчинний рецептор ТТГ може також зв'язувати ТТГ та анти-ТТГ-R антитіло

Антитіло до TSH або TSH-R активує клітину, виробляючи підвищений цАМФ, який можна визначити

Ектодоменне розщеплення не відбувається на рецепторах ЛГ та ФСГ, які тісно пов'язані з рецептором ТТГ. Рецептори гонадотропіну не розвивають аутоімунітет.

Типи антитіл проти ТТГ-R 

Стимулююче антитіло зв'язується з N-кінцевою областю позаклітинного домену TSAb і імітує дію TSH, викликаючи гіпертиреоз, не зазнаючи зворотного зв'язку

Блокуючий антитіло пригнічує активацію TSH-R шляхом стеричної перешкоди TBAb викликає гіпотиреоз

Важливо: обидва антитіла проникають через плаценту. спричиняє тимчасовий гіпо- або гіпертиреоз новонароджених

Нейтральні антитіла, їх функціональне значення не з’ясовано

Доктор Чаба Балазс: лікар. Гетил.2012,153,1013-1022

Спочатку описаний як мікросомний антиген, він був ідентифікований в 1985 році як TPO, ключовий фермент у синтезі Т3 і Т4

107 кДа молекулярної маси 933 амінокислоти, великий мембрано-асоційований глобулярний глікопротеїн з гемопротетичною групою

Гем важливий для ферментативної активності, але не відіграє ролі в антигенності

Присутній на апікальній поверхні фолікулярних клітин щитовидної залози та в цитоплазмі як димер, він відіграє вирішальну роль у йодуванні молекули Tg

Ген TPO розташований на короткому плечі хромосоми 2 і відома його повна послідовність

Антиген поверхневої клітини, який бере участь у опосередкованій клітинами цитотоксичності

Відомо, що деякі антитіла до ТРО є безпосередньо цитотоксичними, тоді як інші пригнічуються активністю ферментів.

Пацієнти часто позитивно оцінюють антитіла як до hTg, так і до TPO через наявність загальної області епітопу в обох молекулах.

Аутоантитіла до TPO в сироватці крові мають високу спорідненість до імунодомінантної області інтактної молекули TPO

Антитіло належить до підкласу IgG і має властивості зв'язування комплементу

Доктор Чаба Балазс: лікар. Гетил.2012,153,1013-1022

На ТПО людини присутні безліч В-клітинних реактивних епітопів, різні антисироватки розпізнають різні форми антигену

Ці епітопи, імовірно, генетично детерміновані та стабільні у всіх пацієнтів

ННС: симпортер Na/I, може відігравати роль у патогенезі АІТ, змінюється його схема експресії (хвороба Грейвса, тиреоїдит Хашимото)

Значення аутоімунного тиреоїдиту (АТ)

Тиреоїдит Хашимото-лімфоматоза струми

AT часто проявляється в субклінічній формі, згодом проявляється явним гіпотиреозом

Це значно частіше у жінок, ніж у чоловіків

3-17% пологів показали післяпологовий тиреоїдит через місяці після пологів

Аутоімунний тиреоїдит та наслідки гіпотиреозу лежать в основі безпліддя, менструальних розладів

Доктор Чаба Балазс: лікар. Гетил.2012,153,1013-1022

Раннє виявлення хвороби важливо, оскільки існує значний ризик ішемічної хвороби серця навіть у субклінічній формі !

В етіологічно-генетичні фактори 

рідкісна форма аутоімунного тиреоїдитного мутаційного гена імунного регулятора (AIRE) IPEX (імунорегуляція, поліендокриноптія, ентерофтія) - мутація гена FOXP3, пов'язаного з Х-хромосомою

роль основних генів комплексу гістосумісності   

Цитотоксичний антиген Т-лімфоцитів-4 (CTLA-4), необхідний для розвитку імунної толерантності Деякі алелі (G49) гена CTLA-4 мають підвищену сприйнятливість до аутоімунного захворювання

Специфічні для щитовидної залози гени: 

Підвищений рівень HLADR3 після пологів при тиреоїдиті Хашимото та HLADR5 при атрофічному тиреоїдиті DR3, алелі DQ8 сприйнятливі до захворювання, алелі DR2, DR4 та DQ6 стійкі

Ген, сприйнятливий до AT, був знайдений поблизу місця гена Tg (хромосома 8) (8q24), а також було показано, що окремі мутації точки Tg (SNP) можуть різною мірою підвищувати сприйнятливість до захворювання.

На додаток до генетичного фону, важливими для формування процесу є також епігенетичні фактори та механізми, не закодовані в послідовностях ДНК.

Генетична довідка хвороби Базедов-Грейвса 

Експресія антигенів класу МСН II посилюється ТТГ

IgG, виділений у пацієнтів з БГ, стимулює клітини щитовидної залози, а також збільшує експресію HLA-DR

HLA DR3 є кращим маркером хвороби BG, ніж пов'язаний з ним B8

В етіології - негенетичні фактори привернули увагу епідеміологічні дослідження 

Дієтичні фактори Потенційна сприятлива роль йоду, вживання йоду більше, ніж потрібно, спричиняє зміни антигенності, підвищену експресію аутоантигену. Прийом алкоголю - захисний. Дефіцит вітаміну D. Дефіцит селену.

Плазмідний білок (YOP), відповідальний за вірулентність ентеропатогенної ієрсинії, має сайт зв'язування ТТГ і суперантигенні властивості, ініціюючи аутоімунний процес у генетично сприйнятливих осіб

Інші інфекції, вірусна інфекція

Опромінення навколишнім середовищем, низькі дози, збільшення числа аутоімунних тиреоїдитів після аварій на реакторах

Різні препарати: літій, аміодарон, протипухлинні засоби

В етіології - хімічні речовини, що пошкоджують щитовидну залозу, хімічний збудник щитовидної залози TCD 

TCD (діоксини, фурани .) інгібують:      

Поглинання йоду Виробництво гормону Перетворення гормону (T4-T3) Транспорт T4-T3 Активація рецептора Розпад гормону

Різні хімічні речовини зв’язуються з рецепторами гормонів щитовидної залози, викликаючи агоністичні та антагоністичні ефекти

Зв'язок між раком щитовидної залози та аутоімунітетом?

Методи виявлення аутоантитіл

Простий преципітин Гемаглютинація Імунофлуоресценція в тканині щитовидної залози Більш чутливий ІФА або радіоімуноаналіз Неізотопний конкурентний або неконкурентний автоматичний імунологічний аналіз

Аналіз рецепторів TSH (аналіз TRAb або TBII проти TSH Імуноглобуліновий аналіз інгібування зв'язування) Біоаналіз, який використовує культуру клітин

Фіксація комплементу Імунофлюоресценція на тканині щитовидної залози, ручна аглютинація Автоматизований, більш специфічний імунологічний аналіз

Простежуваність: Tg-Ab:  Калібрування за стандартом 65/93 Велика різниця між методами TPO: сучасні сучасні аналізи використовують очищений або рекомбінантний TPO 

Хоча калібрування проводиться на тому самому стандартному препараті NIBSC (Національний інститут біологічних стандартів та контролю) 66/387, між методами існує велика різниця.

Антитіло до TSH-R: «Калібратор NIBSC 90/672 є еталонною речовиною»

Аналіз TRAb на основі моноклональних антитіл, що стимулюють щитовидну залозу людини (M22)

КОЛИ ЦІ АНТИТЕЛИ ПОВИННІ ВИМІРАТИ?

Передбачувана поширеність анти-ТРО залежить від: Чутливості та специфічності використовуваного методу intake Етнічне, географічне фактори, що вживають йод, збільшує частоту анти-ТРО  Згідно з популяційними дослідженнями 

11% європейських країн:

6% поширеність у жінок вища, ніж у чоловіків

Позитивність проти TPO характеризується: 

70-80% пацієнтів із хворобою Грейвса

100% пацієнтів з тиреоїдитом Хашимото, післяпологовим тиреоїдитом

Частота застосування анти-ТРО зростає з віком, як і субклінічний та маніфестний гіпотиреоз.

Наявність анти-ТРО у клінічних еутиреоїдних людей передбачає розвиток подальшого маніфестного гіпотиреозу

Тести функції щитовидної залози Аналіз гормонів щитовидної залози та суміжних субстанцій Востаннє переглянуто Керол Спенсер 2013

Клінічне застосування вимірювання ANTI-TPO 

Найчутливіший тест на аутоімунний тиреоїдит, TPOAb - це перша аномалія, яка проявляється при гіпотиреозі через тиреоїдит Хашимото,

Вагітні жінки з високим ризиком розвитку післяпологового тиреоїдиту на ранніх термінах вагітності за допомогою TPOAb

У разі викиднів та невдалого запліднення in vitro

Аміодарон, інтерферон альфа, інтерлейкін-2, терапія літієм, оскільки вони можуть викликати аутоімунний процес

Не рекомендується як фільтруючий метод!

Тести функції щитовидної залози Аналіз гормонів щитовидної залози та суміжних субстанцій Востаннє переглянуто Керол Спенсер 2013

Клінічне застосування антитіл до ТТГ-R: 

Для з’ясування причини гіпертиреозу, прогнозування офтальмопатії Грейвса

Оцінка ризику неонатального гіпертиреозу у жінок із хворобою Грейвса (трансплацентарно)

Відмінність післяпологового тиреоїдиту від післяпологового тиреотоксикозу при хворобі Грейвса

Гіпертиреоз для прогнозування офтальмопатії перед лікуванням радіойодом

Тести функції щитовидної залози Аналіз гормонів щитовидної залози та суміжних субстанцій Востаннє переглянуто Керол Спенсер 2013

Титр антитіл до ТТГ-R варіюється: Знижується 

Після введення тиреостатичної терапії

Після терапії радіойодом, можливо 

Проміжна або майже загальна/тотальна тиреоїдектомія з подальшим видаленням джерела антигену

через посилену секрецію антигену в кров і наявність антигенпрезентаційних клітин

Автоімунна діагностика 2012 De Gruyter, Mathias Schott et al. Аутоімунні захворювання щитовидної залози

Клінічне застосування антитіроглобулінових антитіл: 

Через низьку специфічність TgAb не має клінічного значення в діагностиці аутоімунного тиреоїдиту, 11% середньої популяції позитивно оцінюють TgAb.

Позитивність до Tg спостерігається у 20-30% пацієнтів з диференційованою карциномою щитовидної залози, тому необхідно контролювати вимірювання Tg після загальної тиреоїдектомії  

тоді як наявність TgAb заважає результату вимірювання Tg, залежно від методу вимірюється хибно низьке або високе значення

Поява TgAb передбачає наявність тканини щитовидної залози як допоміжного маркера пухлини

TgAb як допоміжний маркер пухлини Джерело: Керіл А. Спенсер, клінічна корисність вимірювання антитіл до тиреоглобуліну (TgAb) для пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози (DTC) J.Clin.End.Met 2011.96 (12): 3615-3627

Медіана TgAb T1/2: близько 10 тижнів: Після зменшення в ранньому післяопераційному періоді TgAb De novo може також з'явитися як відповідь на вивільнення Tg! TgAb може також збільшуватися через пошкодження тканини щитовидної залози, спричинене терапією радіойодом. Зміна концентрації TgAb з часом важливіша, ніж її наявність або вигляд. Важливий фактор ризику стійкого/рецидивуючого захворювання !

Втручання TgAb у вимірювання Tg 

Втручання TgAb при вимірюванні Tg суттєво порушує клінічну придатність вимірювання Tg у клінічному спостереженні за пацієнтами з DTC (виявлення рецидивів)

Відповідно до чинних керівних принципів, TgAb повинен визначатися з усіх зразків, поданих на тестування Tg.

Звичайний тест на відновлення Tg не рекомендується!

Важливість знань про антитиреоїдні аутоантитіла під час вагітності

Гіпертиреоз зазвичай зустрічається у 0,2% вагітностей, як правило, хвороба Грейвса

Можуть бути виявлені антитіла до ТТГ-R (зазвичай вище на початку вагітності)

Тиреотоксикоз новонароджених зустрічається у 1% новонароджених активних матерів із хворобою Грейвса (трансплацентарний перенос TsAb)

Вимірювання рівня TSAb у могилах хворих матерів на 28 тижні вагітності (22 тиждень відповідно до деяких рекомендацій) Тестування функції щитовидної залози Springer 2010 A.P. Вітман: Вимірювання аутоантитіл до щитовидної залози

Важливість знань про антитиреоїдні аутоантитіла під час вагітності

Дослідження NHANES III показало, що 17% вагітних жінок мали анти-ТРО і 15,2% - анти-Тг.

Підвищений рівень антитіл у еутиреоїдних жінок становить у 2–4 рази підвищений ризик передчасних пологів

Явний гіпотиреоз може бути шкідливим як для матері, так і для плода, особливо у матерів, позитивних на антитіла

Тим не менше, загальний скринінг на анти-ТРО до вагітності не є гарантованим

Габор Шпеер д-р.: Значення функції щитовидної залози у жінок дітородного віку: безпліддя, вагітність та післяпологовий період Orv. Щотижня, 2013 154 (51), 2017-2023

Контролюють не аутоантитіла до щитовидної залози, а пацієнта з аутоімунним захворюванням щитовидної залози, в першу чергу параметри функції.