бульозний

Резюме
Аутоімунні пухирчасті захворювання характеризуються утворенням пухирів на шкірі або слизових оболонках. Пухирі з’являються внаслідок дії антитіл на структурні компоненти шкіри. Дві найпоширеніші бульозні хвороби - це бульозний пемфігоїд і вульгарний пемфігус.

Більшість епідеміологічних даних походять з європейських досліджень. Захворюваність пемфігоїдом оцінюється в межах від 2,8 на 100 000 людино-років у США до 4,28 на 100 000 людських років у Великобританії, найчастіше зустрічаючись у людей віком> 80 років. Pemphigus vulgaris рідше, і його географічний розподіл більш мінливий: тоді як в Ізраїлі захворюваність оцінюється в 5,3 на 100-000 людино-років, у Великобританії - лише 0,7.

Для лікаря загальної практики ці стани можуть здаватися нішевими, їх часто ігнорують або неправильно діагностують, що призводить до поганих результатів пацієнта. Через свою хронічну природу, високу захворюваність та смертність, а також системні наслідки лікування, уражені особи потребують інтенсивного лікування. За останні десятиліття було досягнуто значних успіхів у розумінні цих захворювань та розробці нових методів лікування, однак вони пов'язані із значним тягарем хвороб.

► Що спричиняє бульозний пемфігоїд та вульгарний пемфігоїд?

Про етіологію бульозного пемфігоїду та вульгарного пемфігоїда відомо мало. Можливими причинами бульозного пемфігоїду є травма, а також прийом таких препаратів, як фуросемід, нестероїдні протизапальні препарати або протимікробні засоби. Нещодавно дослідження проти випадків контролю також показали зв'язок з неврологічними розладами, такими як розсіяний склероз, деменція та паркінсонізм.

Існує кілька доказів того, що захворюваність на вульгарний пемфігус має генетичний компонент, оскільки існують варіанти між етнічними групами, з більшою поширеністю серед ашкеназьких євреїв та серед середземноморського походження.

► Яка патофізіологія вульгарного пемфігуса та бульозного пемфігоїду?

У бульозному пемфігоїді антитіла спрямовані проти двох антигенів базальної мембрани, ВР 180 і ВР 230, відповідальних за шкірно-епідермальну адгезію. Подальша запальна реакція, пов’язана з інфільтрацією еозинофілів, призводить до шкірно-епідермального відділення. У вульгарному пемфігусі аутоантитіла спрямовані проти білків десмоглеїну 1 і 3, які беруть участь у функції десмосом (клітинних структур, відповідальних за міжклітинну адгезію). Подальша дисфункція десмосом спричиняє втрату клітинної адгезії в епідермісі, викликаючи внутрішньоепідермальні ураження.

► Як представлені вульгарний пемфігус і бульозний пемфігоїд?

Вони пов’язані з високою захворюваністю та смертністю, найпоширенішою причиною смерті є опортуністичні інфекції через тривалу імуносупресію

Максимальний вік передлежання для пацієнтів з пемфігоїдом становить> 80 років, і це рідко спостерігається у людей

Ці дві хвороби характеризуються шкірою з бульозними ураженнями (булами), які щільно розташовуються в бульозному пемфігоїді і в’ялі в вульгарному пемфігусі.

Що потрібно знати

• Бульозний пемфігоїд і вульгарний пемфігоїд - хвороби людей похилого віку.

• Обидва вони пов'язані з високою захворюваністю та смертністю, найпоширенішою причиною смерті є опортуністичні інфекції через тривалу імуносупресію.

• Лікування першої лінії для більшості пацієнтів - це місцеві та системні кортикостероїди.

• Стероїдні щадні схеми застосовуються тоді, коли лікування стероїдами не вдається або є побічні ефекти.

• Неспеціалісти відіграють важливу роль як у ранньому виявленні, так і в постійному лікуванні цих захворювань через природу та системні наслідки лікування.

► Як підтверджується діагноз?

Не існує офіційних діагностичних критеріїв для будь-якого з цих захворювань. Натомість діагноз підтверджується поєднанням результатів, безпосередньою імунофлуоресценцією та іноді тестуванням аутоантитіл. В даний час золотим стандартом діагностики як пемфігоїдного, так і пемфігозного вульгарису є пряма імунофлюоресценція з перилезіальною біопсією, взятою приблизно на 1 см від вогнища ураження.

Пацієнтів з передбачуваним діагнозом бульозний пемфігоїд або вульгарний пемфігус слід терміново направити до дерматолога, а у випадку генералізованого захворювання розглянути можливість звернення до місцевого дерматологічного відділення по телефону. Хоча гістологія може підтвердити діагноз, вона не дає остаточного діагнозу. Набори ІФА для сироватки можуть стати більш чутливими через їх кореляцію з активністю захворювання та прогностичною цінністю.


► Як управляється бульозним пемфігоїдом та пемфігоїдом вульгарісом?

Аутоімунними бульозними захворюваннями найкраще керувати дерматолог вторинної медичної допомоги. У 2012 році Британська асоціація дерматологів розробила рекомендації щодо лікування бульозного пемфігоїду. У 2015 році Європейський дерматологічний форум також підготував 2 окремі вказівки щодо лікування бульозного пемфігоїду та вульгарного пемфігоїду, але доказова база для лікування вульгарного пемфігуса менш встановлена, що відображає його рідкість.

Рекомендується, щоб пацієнти з бульозним пемфігоїдом, вторинним до препарату, відмінили підозрюваний агент, оскільки це може зменшити ризик рецидиву.

В обох станах основним методом лікування було використання місцевих або системних стероїдів, заснованих на вагомих доказах. Перше дослідження, яке продемонструвало користь стероїдів у лікуванні пемфігоїду, було проведене в 1950-х роках, хоча і без контролю. Подальші рандомізовані контрольовані дослідження та мета-аналізи підтвердили його ефективність.

У багатоцентровому рандомізованому контрольованому дослідженні 341 вперше діагностований бульозний пемфігоїд отримував системні або місцеві стероїди. В обох групах на 21 день понад 90% пацієнтів досягли контролю над захворюванням. Однак, оскільки ці методи лікування можуть бути пов'язані зі значними несприятливими ефектами, зараз основна увага приділяється стероїдозберігаючим препаратам та під час біологічної терапії.

Практичні міркування перед початком лікування кортикостероїдами

• Базові аналізи крові, включаючи загальний аналіз крові, сечовини та електролітів, а також тести функції печінки

• Вкажіть інгібітор протонної помпи для захисту шлунку

• Оцініть базовий остеопороз та захист кісток

• Виявлення мікобактерій туберкульозу в популяціях високого ризику через ризик реактивації прихованого туберкульозу.

Терапевтична мета полягає у придушенні активності захворювання до такої міри, коли нові вогнища перестають утворюватися, а існуючі вогнища починають заживати. Як правило, захворювання починає покращуватися через 2 тижні лікування. Після цього настає фаза консолідації, коли оптимальну дозу ліків потрібно продовжувати, поки більшість уражень не заживе. Протягом періоду підтримання дози лікарських засобів знижуються до рівня, достатнього для того, щоб рецидив захворювання відбувся з мінімальними побічними ефектами. У деяких випадках, якщо хвороба відновлюється, можливо, можна взагалі припинити лікування, хоча ризик рецидиву триває.

Розглядаючи питання оптимального лікування, на цьому етапі може бути корисним тестування на антитіла (проти АТ 180 та АТ 230 на бульозний пемфігоїд та антидесмоглеїн 3 на вульгарний пемфігус), оскільки імунна ремісія тісно пов’язана з клінічною ремісією.

► Кортикостероїди для місцевого застосування

Застосування місцевих та системних кортикостероїдів базується на вагомих доказах, включаючи нещодавній огляд Кокрана. Загалом, стероїдні креми, такі як клобетазол пропіонат, є першим вибором, коли хвороба обмежена невеликою площею, оскільки їх ефективність подібна до ефективності системних стероїдів.

Вони застосовуються безпосередньо до уражень і можуть бути пов’язані з шкірними побічними ефектами, такими як розтяжки та атрофія шкіри. При найбільш генералізованому захворюванні доцільно застосовувати його по всьому тілу, виключаючи обличчя. Однак міркування щодо застосування крему таким способом можуть обмежити цей підхід.

► Системні кортикостероїди

Коли хвороба є більш розповсюдженою, переважно системне лікування, оскільки воно є більш ефективним. Зазвичай пероральний преднізолон є кращим. Застосування системних стероїдів обмежується імунодепресивними та метаболічними ефектами, які можуть призвести до діабету, остеопорозу, серйозних інфекцій та ішемічної хвороби серця. Оскільки ці побічні ефекти залежать від дози, важливо досягти ремісії з мінімально можливою дозою.

Преднізолон 0,75-1,0 мг/кг ефективний у більшості пацієнтів через 2 - 4 тижні після початку. На даний момент дозу стероїдів можна зменшити. Якщо нові ураження продовжують формуватися через 4 тижні, слід розглянути додатковий засіб. Якщо стероїди погано переносяться, також можуть бути розглянуті ад'юванти.

► Антибіотики та нікотинамід

Тетрациклінові антибіотики давно застосовувались при лікуванні бульозного пемфігоїду та вульгарного пемфігуса через їх протизапальну дію, і донедавна мало підтверджувало їх використання. Але в 2017 році багатоцентрове дослідження з 278 пацієнтами показало, що лікування доксицикліном протягом 6 тижнів не поступалося пероральному преднізолону. З іншого боку, група, яка отримувала доксициклін, мала менший рівень побічних ефектів.

Тому тетрацикліни можуть запропонувати альтернативу в якості першої лінії лікування бульозного пемфігоїду: наприклад, у пацієнтів із наявним діабетом або гіпертонічною хворобою. Випробування в подібному масштабі не мали на меті спостерігати дію тетрацикліну на вульгарний пемфігус, і немає рекомендацій щодо вульгарного пемфігуса, які рекомендують регулярне застосування антибіотиків. Чинний настанова Британської асоціації дерматологів щодо лікування вульгарного пемфігуса починається з 2003 року, однак оновлення триває.

Нікотинамід (також відомий як ніацинамід або амід нікотинової кислоти) є активною формою вітаміну В3, розчинним у воді, і його протизапальні властивості використовуються для лікування бульбашкових захворювань. Він завжди поєднується з тетрацикліном, і доза становить 500 мг 3 рази на день.


► Імунодепресанти

Для вульгарного пемфігуса такі імунодепресанти, як азатіоприн, мікофенолат, дапсон, метотрексат, хлорамбуцил та циклофосфамід, часто використовуються поза маркою в поєднанні зі стероїдами через їх стероїднозберігаючий ефект. Однак огляд Кокрана не виявив явної переваги комбінованої терапії кортикостероїдами та імунодепресантами порівняно з кортикостероїдами.

При бульозному пемфігоїді ці засоби, що застосовуються як терапія другого ряду після лікування стероїдами, не давали результатів або не переносились через їх побічні ефекти. Немає переконливих доказів переваги будь-якого з цих агентів над іншим. Побічні ефекти різняться між препаратами і включають мієлосупресію та гепатотоксичність, що обумовлює необхідність контролю за загальним аналізом крові та функцією печінки.


► Які новіші методи лікування доступні?

Останні дослідження зосереджувались на застосуванні біологічних методів лікування бульозного пемфігоїду та вульгарного пемфігоїду, як і при інших аутоімунних захворюваннях. Кілька рандомізованих пацієнтів у контрольованих дослідженнях продемонстрували ефективність моноклональних антитіл ритуксимаб у порівнянні зі стероїдами для лікування обох захворювань.

В даний час не існує офіційного консенсусу щодо того, які пацієнти мають право на лікування, але ритуксимаб може бути використаний як доповнення до кортикостероїдів, хоча він настільки ж потужний, як монотерапія. Основними побічними ефектами є інфекція, нейтропенія та підвищений ризик тромбоемболічної хвороби.

Внутрішньовенні імуноглобуліни, плазмаферез та імуноадсорбція - новіші терапії, призначені для пацієнтів з більш важкими захворюваннями, у яких необхідний швидкий контроль або у яких інші методи терапії виявилися невдалими. Хоча їх використання не вивчалося настільки широко, як інші доступні методи лікування, вони можуть відігравати все більшу роль у лікуванні бульозних захворювань у майбутньому.


► Який прогноз для бульозного пемфігоїду та вульгарного пемфігоїду?

Бульозний пемфігоїд, як правило, самообмежений, але може тривати від місяців до років. Під час своєї активної фази бульозний пемфігоїд може спричинити значну захворюваність. Літній вік та високі дози стероїдів були визначені як фактори ризику вищої смертності. До введення кортикостероїдів вульгарний пемфігус також був майже загальним летальним, але згодом смертність зменшилася. Хоча тривалість захворювання варіюється, пемфігус вульгарний, як вважають, має більш хронічний перебіг, ніж бульозний пемфігоїд, і мало хто з пацієнтів досягає повної ремісії.

Короткий зміст та об’єктивний коментар: Доктор Марта Паппонетті

Ви повинні зайти на сайт зі своїм обліковим записом користувача IntraMed, щоб побачити коментарі своїх колег або висловити свою думку. Якщо у вас вже є обліковий запис IntraMed або ви хочете зареєструватися, натисніть тут