дефіцит

  • Предмети
  • Резюме
  • Гіпотеза:
  • Методи:
  • Результати:
  • Завершення:
  • Вступ
  • Предмети та методи
  • Предмети
  • Клінічні показники
  • Зразки крові
  • Статистичний аналіз
  • Результати
  • Дефіцит 25 (OH) D пов'язаний зі зниженням чутливості до інсуліну
  • Дефіцит 25 (OH) D пов’язаний із покращенням рівня медіаторів запалення, що циркулюють у крові
  • Скупчення медіаторів запалення виділяє 25 дітей із ожирінням з дефіцитом (OH) D
  • Обговорення
  • Додаткова інформація
  • Файли PDF
  • Додаткова інформація

Предмети

  • Кальцій і вітамін D
  • Запалення
  • Ожиріння
  • Педіатрія

Резюме

Гіпотеза:

Дитяче ожиріння супроводжується системним запаленням низького ступеня, що сприяє розвитку інсулінорезистентності та серцево-судинних ускладнень у подальшому житті. Оскільки вітамін D проявляє глибокі імуномодулюючі функції, а дефіцит вітаміну D дуже поширений при дитячому ожирінні, ми припустили, що дефіцит вітаміну D при дитячому ожирінні збігається з поліпшенням системного запалення та зниженням чутливості до інсуліну.

Методи:

У перехресному дослідженні 64 осіб із ожирінням та 32 здорових дітей у віці від 6 до 16 років був проведений повний профіль 32 медіаторів запалення, що циркулюють, разом з оцінкою рівнів 25-гідроксивітаміну D (25 (OH) D) та чутливість до інсуліну. .

Результати:

Важка недостатність вітаміну D, яка також відома як дефіцит вітаміну D, була визначена як рівень 25 (OH) D .537,5 нмоль l -1, і вона була дуже поширеною у дітей з ожирінням (56%) проти здорових осіб контролю (16%). Протягом дослідження було порівняно 25 (ОН) D-дефіцитних дітей з іншими дітьми, у тому числі недостатньо 25 (ОН) D (37,5-50 нмоль л -1) та достатньо 25 (ОН) D дітей (~ 50 нмоль л -1 ) По-перше, 25 дітей з ожирінням з дефіцитом (OH) D продемонстрували нижчу чутливість до інсуліну, ніж інші діти, що страждають ожирінням, що вимірюється нижчим кількісним індексом контролю чутливості до інсуліну. По-друге, зв'язок між дефіцитом 25 (OH) D та резистентністю до інсуліну при дитячому ожирінні підтверджено багаторазовим регресійним аналізом. По-третє, 25 (ОН) D-дефіцитних дітей із ожирінням показали вищий рівень медіаторів запалення катепсину S, кемерину та розчинної молекули судинної адгезії (sVCAM) порівняно з іншими дітьми з ожирінням. Нарешті, ієрархічний груповий аналіз виявив надмірне представлення дефіциту 25 (OH) D у дітей із ожирінням, що виражають групи медіаторів запалення з високим рівнем катепсину S, sVCAM та кемерину.

Завершення:

Дефіцит 25 (OH) D при дитячому ожирінні був пов’язаний із посиленням системного запалення та зниженням чутливості до інсуліну. Високий рівень катепсину S і sVCAM може відображати активацію прозапального, продіабетичного та атерогенного шляху, який може інгібуватися добавками вітаміну D.

Вступ

Вітамін D є ключовою поживною речовиною, яка бере участь у різних фізіологічних процесах поряд із кістковим метаболізмом. 1 Універсальність вітаміну D ілюструється широко розповсюдженою експресією рецептора вітаміну D та молекулярними механізмами для перетворення 25-гідроксивітаміну D (25 (OH) D), який є основною формою циркулюючого вітаміну D, у 1 біологічно активну, 25 -дигідроксивітамін D. 1, 2 Відповідно до його ролі як ключової поживної речовини, недостатній рівень 25 (OH) D (1) асоціюється з різними захворюваннями, включаючи запальні захворювання кишечника, інфекційні захворювання та серцево-судинні розлади. 1, 2, 3 Нещодавно до списку було додано зв'язок між недостатністю 25 (ОН) D та зниженням чутливості до інсуліну у дітей, що страждають ожирінням. 4 Взаємозв'язок між недостатністю 25 (OH) D та розвитком діабету 2 типу було висвітлено у великому проспективному когортному дослідженні серед дорослих. 5 5

Оскільки більш високий індекс маси тіла (ІМТ) призводить до зниження рівня 25 (OH) D, можливо шляхом секвестрування вітаміну D в жировій тканині, недостатність 6 25 (OH) D є ендемічною для дитячого ожиріння. 4 Для дослідження наслідків важкого дефіциту 25 (OH) D, який відомий як дефіцит 25 (OH) D, дефіцит 25 (OH) D визначався як рівень 25 (OH) D 37,5 нмоль l - 1, відповідно з попередніми дослідженнями. 7, 8, 9, 10 Дивно, але 51% дітей із ожирінням у США демонструють дефіцит 25 (OH) D порівняно з 9% усіх дітей у США 8

Дефіцит 25 (OH) D може впливати на гомеостаз глюкози кількома способами. По-перше, оскільки вітамін D відіграє ключову роль у метаболізмі кальцію, а секреція інсуліну є процесом, що залежить від кальцію, припускали, що дефіцит 25 (OH) D перешкоджає секреції інсуліну β-клітинами певним чином залежно від кальцію. По-друге, дефіцит 25 (OH) D був пов’язаний із зменшенням периферичної дії інсуліну або через зменшення експресії рецепторів інсуліну, або через порушення сигналізації рецепторів інсуліну нижче за течією. По-третє, вітамін D відомий своїми імуномодулюючими функціями. 12 Враховуючи шкідливі наслідки системного запалення на резистентність до інсуліну при ожирінні, 13 було запропоновано, що дефіцит 25 (OH) D посилює резистентність до інсуліну при ожирінні через покращення системного запалення. 11, 14

Тут ми зупинимось на останній гіпотезі. У поперечному дослідженні 64 дітей з ожирінням та 32 дітей із здоровим віком та статтю, ми проаналізували рівень циркуляції 25 (ОН) D та 32 системних медіаторів запалення, а також заходи щодо чутливості до інсуліну. Наскільки нам відомо, це перше дослідження, в якому проведено повний профіль медіаторів запалення щодо статусу 25 (OH) D, показуючи, що дефіцит 25 (OH) D при дитячому ожирінні супроводжується зниженою чутливістю до інсуліну та поліпшенням системного запалення.

Предмети та методи

Предмети

Ожиріння серед дітей визначалося як ІМТ> 2,5 сд середнього ІМТ для віку та статі (ІМТ-сд), згідно з міжнародним визначенням ожиріння у дітей як ІМТ> 30 кг м –2, прогнозованого у віці 18 років. 13, 15, 16 У поперечному дослідженні 64 дітей із ожирінням та 32 здорових людей віку та статі з ІМТ-sd –1 (15 нг мл –1), недостатність 25 (OH) D визначали як рівень 25 (OH) D між 37,5 і 50 нмоль l -1 (15–20 нг мл -1) і рівень 25 (OH) D 50 нмоль l -1 був класифікований як достатній, згідно з попередніми дослідженнями та рекомендаціями 3, 7, 8, 9, 10, 17 Один пацієнт із дефіцитом 25 (OH) D та один пацієнт із достатньою ожирінням повідомили про застосування пероральних сенсибілізуючих препаратів до інсуліну (метформіну). Жодне з дітей не повідомляло про вживання добавок 25 (OH) D. Письмова інформована згода була отримана від усіх дітей та їх батьків. Дослідження було схвалено інституційною комісією з медичного етичного огляду (METC 09/217K).

Клінічні показники

Для вимірювання біоелектричного імпедансу (відсоток від загального жиру в організмі) використовували ручний аналізатор біоімпедансу ногами відповідно до інструкцій виробника (Analyzer Model BIA 101; Akern Srl, Флоренція, Італія). Тон шкіри класифікували як світлий, середній і темний. 18 Обхват талії sd для віку та статі розраховували за допомогою методу LMS Коула та даних голландського національного дослідження зростання. 16, 19

Зразки крові

Зразки крові відбирали в гепаринові пробірки натрію на ніч натще. 25 рівнів (OH) D вимірювали за допомогою аналізу Elecsys Vitamin D Total, вимірюючи 25 (OH) D 2 та 25 (OH) D 3 (Roche Diagnostics, Мангейм, Німеччина). 20 рівнів субкарбоксильованого та карбоксильованого остеокальцину визначали за допомогою наборів ІФА (Takara MK111 та MK118, Takara Bio USA, Madison, WI, USA). Загальний рівень остеокальцину являє собою суму карбоксильованого та субкарбоксильованого остеокальцину. Рутинні лабораторні дослідження включали глюкозу натще, інсулін натще, тригліцериди, холестерин ліпопротеїдів високої та низької щільності (ЛПВЩ та ЛПНЩ) та рівні високочутливого С-реактивного білка (hsCRP). Кількісну перевірку індексу чутливості до інсуліну (QUICKI) та оцінку моделі гомеостазної резистентності до інсуліну (HOMA-IR) розраховували, як описано раніше. 21 Циркулюючі медіатори запалення вимірювали у плазмі за допомогою нещодавно розробленого та підтвердженого мультиплексного імунологічного аналізу. 22

Статистичний аналіз

Протягом усієї статті 25 дітей з ожирінням з дефіцитом D (OH) (n = 36) порівнювали з (in) достатньо ожирілими дітьми (n = 28), щоб вивчити вплив дуже низьких рівнів 25 (OH) D на дітей з ожирінням. Потім (для) достатньої кількості ожиріних дітей порівнювали із (не) достатньо здоровим контролем (n = 27) для вивчення ефекту ожиріння. Зверніть увагу, що п’ять дітей із недостатнім та здоровим контролем були виключені з подальших аналізів, оскільки ця група вважалася занадто малою для порівняння з дітьми з дефіцитом ожиріння (рис. 1).

Повнорозмірне зображення

Оскільки більшість клінічних параметрів та медіаторів запалення виявляли непараметричний розподіл, для оцінки відмінностей між групами використовували U-тести Манна-Уітні або точний тест Фішера, якщо це застосовно. Корекція Бенджаміні та Хохберга для коефіцієнта помилкового виявлення була використана для корекції значень Р для кількох тестів. 13 Був проведений багаторазовий лінійний регресійний аналіз для вивчення взаємозв'язку між QUICKI та статусом 25 (OH) D, коригуючи ІМТ-сд, вік, стать, тон шкіри та субкарбоксильований остеокальцин. Подібним чином оцінювали взаємозв'язок між медіаторами запалення та статусом 25 (ОН) D, коригуючи ІМТ-сд, вік та стать.

Статистичний аналіз проводили за допомогою SPSS 15.0 для Windows (SPSS, Чикаго, Іллінойс, США) та R, вільного програмного середовища для статистичних обчислень та графіки. 23 Безконтрольний ієрархічний груповий аналіз профілів медіаторів запалення був проведений, як нещодавно описано, 13 із використанням пакету Pvclust. 24

Результати

Дефіцит 25 (OH) D пов'язаний зі зниженням чутливості до інсуліну

Дефіцит 25 (OH) D показав поширеність 56% серед дітей, що страждають ожирінням, порівняно з 16% у здорових дітей (таблиця 1, малюнок 1а). Статус 25 (OH) D у дітей, що страждають ожирінням, здавався актуальним, оскільки діти з ожирінням з дефіцитом (тобто 25 (OH) D з дефіцитом, n = 36) виявляли нижчу чутливість до інсуліну, ніж (не) достатні ожиріння дітей (тобто 25 (OH) D (in) достатньо, n = 28), виміряне нижчим значенням QUICKI та вищим HOMA-IR (таблиця 1, малюнок 1b), які є сурогатними маркерами чутливості до інсуліну. 21 Різницю в чутливості до інсуліну неможливо пояснити такими клінічними параметрами, як вік, стать, ІМТ-sd, окружність талії sd (показник ожиріння вісцеральної залози 25), відсоток жиру, ліпідний профіль та сезон включення, які можна порівняти між дефіцитом та ( в) достатня кількість дітей з ожирінням (табл. 1, рис. 1в).

Повний розмір таблиці

Повний розмір таблиці

Для вивчення ефекту ожиріння, незалежного від дефіциту 25 (OH) D, також оцінювали різницю в медіаторах запалення циркулюючого середовища між (не) достатньою ожирінням та здоровими дітьми. У (у) достатньої кількості дітей із ожирінням спостерігались більш високі рівні інтерлейкіну-18 (IL-18), фактора росту печінки (HGF), лептину, епідермального фактора росту (EGF) та рецептора 2 фактора некрозу пухлини (TNF) -R2), і нижчі рівні інгібітора активатора плазміногену 1 (PAI-1) (табл. 2). Після корекції для багаторазових тестів різниця в лептині, EGF, TNF-R2 та PAI-1 залишалася значною, тоді як IL-18 та HGF демонстрували тенденцію (P = 0,07 та 0,05 відповідно). В цілому, ефект дефіциту 25 (OH) D на циркулюючі медіатори запалення при ожирінні у дітей виявився відмінним від ефекту самого ожиріння. Незважаючи на те, що ожиріння асоціювалося зі зміненими рівнями лептину, EGF, TNF-R2, PAI-1, IL-18 та HGF, згідно з недавнім дослідженням, дефіцит 13 25 (OH) D при дитячому ожирінні збігався з рівнем вищого катепсину S, кемерину, RBP-4 та sVCAM.

Для цитокінів IL-6, IL-10 і TNF-α; адипокіни, адипонектин, адипсин, зв’язуючий білок жирних кислот 4 (FABP-4), інгібітор фактора міграції макрофагів (MIF), хемотаксичний білок моноцитів-1, (CCL2), оментин, резистин, інгібітор тканинної металопротеїнази 1 (TIMP-1) та тромбопоетин; та інші медіатори запалення хемокін (мотив CXC) ліганд-8 (CXCL8), нещодавно ідентифікований позаклітинний RAGE-зв’язуючий білок (EN-RAGE), IFN-гамма-індукований білок 10, (CXCL10), фактор стимулювання колонії макрофагів (M -CSF), макрофагальний запальний білок 1α, (CCL3), макрофагальний запальний білок 1β, (CCL4), розчинний CD14, розчинна молекула міжклітинної адгезії (sICAM), рецептор TNF 1 (TNF-R1) та ендотеліальний фактор росту судин (VEGF), без різниця між 25 (OH) D-дефіцитними та (не) достатніми ожирінням пацієнтами або між (не) достатнім ожирінням та здоровими дітьми (Додаткова таблиця 2).

Багаторазовий лінійний регресійний аналіз у всіх дітей підтримував залежність 25 (OH) D від катепсину S, хемерину та sVCAM: катепсин S і sVCAM залежав від статусу 25 (OH) D, навіть з урахуванням ІМТ-sd, віку та статі, в той час як квіммерин рівні показали тенденцію до залежності 25 (OH) D (P = 0,08; Таблиця 2). Рівні RBP-4 не залежали від статусу 25 (OH) D після коригування для вищезазначених можливих обмежувачів (P = 0,160). На закінчення, дефіцит 25 (OH) D при дитячому ожирінні був пов’язаний із поліпшенням рівня циркулюючих медіаторів запалення, зокрема катепсину S, кемерину та sVCAM.

Скупчення медіаторів запалення виділяє 25 дітей із ожирінням з дефіцитом (OH) D

Як альтернативний підхід до вивчення зв'язку між дефіцитом 25 (OH) D та запаленням, профілі медіаторів запалення у дітей, що страждають ожирінням, були піддані ієрархічному груповому аналізу. Цікаво, що катепсин S та sVCAM, медіатори запалення, найбільш сильно пов’язані з дефіцитом 25 (OH) D (див. Вище), демонстрували 65% ймовірність судом, що свідчить про стійку кластеризацію (рис. 2а). 13 Вони склали групу медіаторів запалення разом з TIMP-1, лептином, кемерином, резистином, sICAM та PAI-1, які виділили дві групи дітей із ожирінням (рис. 2b). I група представляла змішану групу, до якої входили діти з недостатніми та (недостатніми) дітьми. II група містила дітей з ожирінням з переважною недостатністю (Р = 0,008). У сукупності кластерний аналіз медіаторів запалення підкреслив зв'язок між дефіцитом 25 (OH) D та запаленням. У дітей із ожирінням, що експресують групи медіаторів запалення з високим рівнем катепсину S, sVCAM та кемерину, дефіцит 25 (OH) D був надмірно представлений.

Повнорозмірне зображення

Обговорення