1 Відділення гемато-онкології. Національний інститут медичних наук та харчування Сальвадор Зубіран.
2 Служба радіаційної онкології Медичного центру Siglo XXI, Інститут Мехікано дель Сегуро Соціальний.
3 Служба онкологічної патології Національного інституту раку
4 Служба медичної генетики Національного інституту раку
5 Директор з кар’єри в галузі харчування та інтегрального добробуту. Tecnológico de Monterrey, кампус Гвадалахари.
* Автор-кореспондент: Flores-Balcázar C
Гемато-онкологічне відділення
Національний інститут медичних наук і
Харчування Сальвадор Зубіран.
Електронна пошта: [захищено електронною поштою]
Дата отримання: 11 січня 2015 року Дата прийняття: 28 січня 2015 р Дата публікації: 08 лютого 2015 року
Анотація
Роль різних типів загибелі клітин як захисного механізму проти канцерогенезу в багатоклітинних організмах є добре задокументованим процесом, однак протягом останнього десятиліття багато агенти природного походження показали свою хіміопрофілактичну здатність завдяки своїй дії на конкретні молекули шляхи апоптозу. Цей процес ініціюється позаклітинними подразниками (зовнішній шлях) та стимулами, що активуються всередині самої клітини (внутрішній шлях). Цей огляд досліджує потенційні взаємодії дієтичних компонентів в контексті апоптозу.
Ключові слова
Апоптоз, дієта, поживні речовини, хіміопрофілактика.
Вступ
Термін апоптоз походить від грецького терміна, що означає "опадання листя" [1]. Ця регульована форма загибелі клітин - це складний процес, який включає активну участь уражених клітин у ланцюгу саморуйнування, що спричинює зміну мембранної структури, зменшення розміру клітини, зменшення об’єму ядра, конденсацію фрагментація хроматину та ДНК внаслідок активації ендонуклеаз. Апоптоз та його взаємозв’язок з дієтичними компонентами було встановлено із спостереження, що одна із складових зеленого чаю, молекула - епігалокатехінгалат [GEGC] - сприяє індукції апоптозу та секвестрації клітинного циклу у багатьох типах новоутворених клітин, не впливаючи на нормальний стан клітини у фізіологічних концентраціях [2,3].
Цей тип загибелі клітин контролюється двома способами (Фігура 1): внутрішній або опосередкований мітохондріями та зовнішній або опосередкований рецепторами шлях. Внутрішній шлях регулюється сімейством білків В-клітинного лейкозу/лімфоми 2 [Bcl 2], які контролюють проникність мітохондріальної мембрани [4].
Фігура 1: Дієтичні агенти, які індукують апоптоз, втручаючись у зовнішні та внутрішні шляхи.
На противагу цьому, зовнішній шлях починається з взаємодії ліганду з рецептором смерті, що призводить до активації каспази-8 і каспази-3. Каспаза-3 згодом розщеплюється на різні субстрати, що призводить до апоптозу [3].
У зовнішньому шляху специфічний ліганд зв'язується з рецептором смерті, розташованим на поверхні клітини, і сприяє рекрутингу молекули-адаптера FADD для активації каспази-8, яка запускає активацію ефекторних каспаз, таких як каспаза 3, що поширюється, таким чином, процесом апоптозу. Внутрішній шлях характеризується проникненням мітохондріальної мембрани з вивільненням апоптогенних білків мітохондрій, які транслокуються до мітохондрій, де вони індукують вивільнення цитохрому с безпосередньо або через комплекси з мембранними білками.
Цитохром c разом з Apaf-1 і прокаспазою-9 утворюють апоптосому, де активується каспаза 9. Два шляхи апоптозу сходяться в каспазі 9, оскільки вона здатна безпосередньо або опосередковано активувати каспазу 8, яка опосередковує протеолітичну активацію BID. GECG, ресвератрол, апігенін, фізетин, гранат, дельфінідин, лупеол, куркумін, геністеїн, лютеолін, люпеол та індол-3-карбінол діють на зовнішній шлях, тоді як GECG, ресвератрол, апігенін, фізетин, гранат, дельфінідинкумін лютеолін, індол-3-карбінол, капсаїцин та сілібінін діють на внутрішній шлях апоптозу.
Біоактивні дієтичні сполуки та їх взаємодія з апоптозом
Деякі харчові продукти природного походження містять значну кількість біоактивних фітохімікатів, які забезпечують користь для здоров’я на додаток до основного харчування, зменшуючи ризик хронічних захворювань та канцерогенезу [5]. На сьогоднішній день в раціоні було виявлено сорок поживних речовин із профілактичним ефектом проти раку, включаючи зелений чай, червоне вино, імбир, сою, цвітну капусту та брокколі [6] Таблиця 1). Загалом, антиоксидантний потенціал фітохімікатів добре задокументований, і вони класифікуються на: фенольні, каротиноїди, алкалоїди, сірчаноорганічні сполуки та терпеноїди [7]. Ці сполуки сприяють аромату та кольору багатьох фруктів та овочів, а також є важливими складовими для нормального росту, розвитку та захисту рослини [8].
| Куркумін | Куркума | |
| Ресвератрол | Виноград | |
| Птеростильбене | Чорниця | |
| Галлат-3-епігалокатехін (GECG) | Чай | |
| Акацетин | Хризантема | |
| [6] -Джингерол | Імбир | |
| [6] -Шогаол | Імбир | |
| Лютеолін | Селера | |
| Капсаїцин | перець чилі | |
| Індол-3-карбінол | Капуста | |
| Фенетил ізотіоціанат | Брокколі | |
| Сульфорафан | Брокколі | |
| Діаллілсульфід | Часник | |
| Алліцин | Часник | |
| Лікопен | Помідор | |
| Кафенова кислота Фенетіловий ефір | Мед |
Таблиця 1: Хімічна формула та джерело їжі основних компонентів дієти з проапоптотичною здатністю
Механізм дії поживних речовин на внутрішній шлях апоптозу
Багато компонентів дієти індукують апоптоз через внутрішній шлях, викликаючи активацію каскаду сигналів, що сприяють проникненню зовнішньої мембрани мітохондрій та вивільненню проапоптотичних факторів, включаючи цитохром c, ендонуклеазу G, вторинний активатор каспаз, отриманих з мітохондрії [ Smac]/білок інгібітора прямого апоптозу [PIA] [DIABLO], висока температура, яка потребує білка A2 [HtrA2], та фактор, що індукує апоптоз [AIF] [9].
| Каротиноїди | Лікопен | • Нормативне регулювання pAkt і pBad • Модуляція p53, Bcl-2, Bax та Bim • Активація каспаз • Вивільнення цитохрому c |
| Фенольні кислоти | КАПА | • Знижуюча регуляція цикліну D1, c-myc та b-катеніну • Зміна білків інгібітора апоптозу • Індукція p53, Fas, Bax • Активація каспаз |
| Флавоноїди | Лютеолін | • Занижене регулювання ERk та Akt • Модуляція шляху TNF, індукованого NF-jB • Фрагментація сімейства Bcl-2 • Активація каспаз • Індукція вивільнення цитохрому с • Модуляція транслокації Bax/Bak в мітохондріях • Активація JNK |
| Геністеїн | • Сенсибілізує до апоптозу, викликаного TRAIL • Сприяє взаємодії стресу ендоплазматичної сітки та зміні пошкодження мітохондрій • Пригнічує NF-jB • Активує Akt і каспазу-3 • Підрегулювання Bcl-2 • Опосередковує взаємодію з каспазою-7 та каскадом ASK1-p38 • Збільшує вивільнення Са2 + з ендоплазматичного ретикулума • Активує кальпаїн і каспазу-12 | |
| Силібінін | • Пригнічує конститутивну активацію Stat3 • Активує шлях p53-каспази 2 • Понижує регулювання сурвівіну, Akt та NF-jB • Модулює сімейство білків Bcl-2 та каскад CDKI-CDK | |
| Акацетин | • Надрегулятори Fas і FasL, p53, p21 і Bax • Збільшує виробництво активних форм кисню • Змінює трансмембранний потенціал мітохондрій • Активує каспази | |
| 5-гідрокси-3,6,7,8, 39,49-гекса-метоксифлавон | • Підвищує концентрацію внутрішньоклітинного Са2 + • Виснаження запасів Са2 + ендоплазматичного ретикулума • Модуляція функції мітохондрій • Збільшення виробництва активних форм кисню • Bax регуляція та активація каскадного каскаду | |
| EGCG | • Понижує регуляцію активності сурвівіну та AKT-кінази • Модулює сімейство білків Bcl-2 • Пригнічує ERK і шлях PI3K/Akt • Активує Фас і каскад каспаз. | |
| Стилбени | Ресвератрол | • Модулює активацію ERK • Пригнічує експресію рибосомного білка pS6 • Активний до p53 • Викликає виснаження Са2+ • сприяє відкриттю PTM • Модулює pAkt та каспазу-9 |
| Птеростильбене | • Активує Fas/Fasl, індукує GADD153 і каскадний каскад. • Збільшує експресію p53 та p21 • Знижує цикліни та pRb. • Змінює потенціал мембрани мітохондрій. | |
| Поліфенол або монофенол | Куркумін | • Підвищує співвідношення Bax/Bcl-2, індукує цитохром c та вивільнення Smac/DIABLO • Пригнічує сигналізацію NF-jB та PI3K/Akt • Понижує регулювання експресії EGFR та активності ERK • Збільшує виробництво активних форм кисню та Са2+ |
| [6] -Джингерол | • Інгібує експресію Bcl-2 • Збільшує експресію TRAIL, індуковану активацією каспаз 3/7 • Пригнічує активацію TRAIL, індуковану NF-jB • Зменшує експресію цикліну А та CDK. | |
| [6] -Шогаол | • Збільшує вироблення та виснаження внутрішньоклітинного вмісту GSH • Змінює трансмембранний потенціал мітохондрій • Регулює активацію p38 MAPK, p-SAPK/JNK та STAT3 | |
| Капсаїцин | • Змінює приплив Са2 + та трансмембранний потенціал мітохондрій • Активує каспазу-3 та шлях p38 MAPK • Modula Bcl-2/Bax | |
| Сірчаноорганічні сполуки | Діаллсульфід | • Змінює трансмембранний потенціал мітохондрій • Підрегулює Bcl-2 та Bcl-XL • Активний до p38 та ERK • Зменшує внутрішньоклітинний GSH |
| Алліцин | • Індукувати вивільнення AIF з мітохондрій • Активує каскадний каскад | |
| Ізотіоціанати | Сульфорафан | • Сенсибілізує до опосередкованого TNF апоптозу • Понижує регулювання ERK та Akt • Зменшує сімейство білків інгібіторів апоптозу • Збільшує експресію Apaf-1 • Пригнічує транслокацію NF-jB • Активує кальпаїн і каспазу-12 |
| PEITC | • Індукує вивільнення цитохрому с та Smac/DIABLO • Збільшує вироблення активних форм кисню • Змінює потенціал мембрани мітохондрій • Пригнічує ERK, Akt, c-mic • Підвищує транскрипційну активність AP-1 |
Таблиця 2: Дієтичні поживні речовини, відомі своєю дією в індукції апоптозу та запропонованими ними механізмами дії.
Механізм дії поживних речовин на зовнішньому шляху апоптозу
Фенетіловий ефір кофеїнової кислоти [ACFE] індукує апоптоз шляхом активації Fas з індукцією p53, Bax, активацією каспаз та зниженням регуляції цикліну D1, c-myc та b-катеніну в клітинах пухлини людини [30-32]. Лікування стійких до TRAIL клітин A549 з субтоксичною концентрацією сульфорафану сенсибілізує ці клітини до опосередкованого TRAIL апоптозу [33]. Лютеолін, який є флавоноїдом, який зазвичай зустрічається в деяких лікарських рослинах, сенсибілізує клітини раку легенів до опосередкованого фактором некрозу пухлини шляхом придушення ядерного фактора jB [NF-jB] через накопичення активних форм кисню та JNK [c-Jun NH2 термінал кінази] посилення для збільшення апоптозу, викликаного фактором некрозу пухлини (див Таблиця 2) [3. 4].
Механізм дії дієтичних поживних речовин на клітинну сигналізацію апоптозу.
Сигнальний каскад MAP-кіназ [мітоген-активовані протеїнкінази] включає позаклітинні регульовані сигналом протеїнкінази [ERK], JNK/протеїнкінази, що активуються окислювальним стресом, і p38-кінази і беруть участь в стимульованому апоптозом, такому як генотоксичний стрес Фас [Апо-1/CD95] [35]. Транслокація MAP-кіназ до ядра викликає фосфорилювання численних субстратів, включаючи фактори транскрипції AP-1, ATF-2 та NF-jB. Позаклітинні регульовані сигналом протеїнкінази [ERK] передають сигнали, ініційовані промоторами росту, включаючи ендоваскулярний фактор росту [EGF]. На відміну від цього, показано, що шлях фосфатидилінозитол 3-кінази [PI3K] -AKT інгібує апоптоз у більшості клітинних ліній [55]. Багато біоактивні сполуки в раціоні індукують апоптоз, викликаючи порушення клітинної сигналізації. Капсаїцин суттєво підвищує р38 MAPK та JNK1 [36,37]. Лютеолін, силибінін, GEGC, ресвератрол, куркумін, сульфорафан та PEITC індукують апоптоз за допомогою модуляції шляхів PI3KAKT та ERK [38-44].
Завершення
Хіміопрофілактичні сполуки в раціоні пропонують великий потенціал проти раку, пригнічуючи процес канцерогенезу через регуляцію клітинного захисту та механізмів клітинної смерті. Одним із аспектів життєво важливого значення є те, чи можна зменшити перетворення нормальної клітини в неопластичну клітину при попаданні з раціону терапевтичних доз цих засобів. Апоптоз - це складний процес, що включає зовнішній та внутрішній шлях із численними конкретними цілями. З'являється все більше доказів того, що апоптоз є молекулярною мішенню дієтичних компонентів при хіміопрофілактиці раку.
Розуміння критичних подій, пов’язаних з канцерогенезом, дає можливість запобігти раку шляхом індукції апоптозу в клітинах пухлини, зберігаючи при цьому нормальні клітини. Ці хіміопрофілактичні засоби при застосуванні разом з променевою терапією або хіміотерапією можуть покращити ефективність цих методів лікування за рахунок посилення реакції на пухлину, зменшення токсичності та сенсибілізації пухлинних клітин до супутньої хіміорадіотерапії.
Докази підтверджують думку, що поєднання цих поживних речовин є більш ефективним, ніж лікування лише одним, проте, бракує більше інформації, щоб допомогти з'ясувати основні молекулярні механізми між природними компонентами раціону та загибеллю клітин. Краще розуміння в цій галузі дозволить проводити хіміопрофілактику не тільки раку, але серцево-судинних, неврологічних, аутоімунних та запальних захворювань.
Конфлікт інтересів
Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів з публікацією цієї статті.
- Inside Health Вони обирають середземноморську дієту як найкращу в 2019 році
- МЕТЕЛИКИ »Характеристика, дієта, середовище існування, розмноження, класифікація метеликів,
- Їжа як джерело енергії, поживних речовин та інших біоактивних речовин - Інтернет-курси
- Тайський масаж та макробіотична дієта, нові методики, класифіковані здоров’ям як псевдотерапія
- Водорості є чудовими постачальниками поживних речовин, що представляють інтерес для здорового харчування