предметів

реферат

Імунна реакція слизової оболонки шлунково-кишкового тракту характеризується складним балансом між захистом господаря та імунорегуляцією. Основним елементом цієї нормальної реакції є набуття пероральної толерантності. Аберації, пов’язані з індукцією пероральної толерантності, можуть призвести до харчової алергії - дедалі частішого розладу, який спричиняє значні фактори здоров’я та психосоціальні стресові ситуації для пацієнтів та сімей. В даний час не існує остаточної терапії харчової алергії, і основою лікування є уникнення алергенів, підтримка харчування та швидкий доступ до екстрених препаратів. З появою нових методів лікування, таких як пероральна імунотерапія (OIT) та сублінгвальна імунотерапія (SLIT), які модулюють імунну реакцію на слизову оболонку шлунково-кишкового тракту, сприяють значному прогресу в напрямку активної терапії харчової алергії. У цьому огляді ми розглядаємо механізми індукції пероральної толерантності та її зв’язок з харчовою алергією та вивчаємо нові імунотерапевтичні стратегії лікування та профілактики харчової алергії.

алергія

Характерною особливістю імунної відповіді слизової є здатність урівноважувати взаємні, специфічні для ділянки імунопротективні та імунорегуляторні реакції з метою збереження різних фізіологічних функцій, таких як травлення, дихання, розмноження та запах. Ніде така імунологічна двоїстість не демонструється краще, ніж при імунній відповіді слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (ШКТ), де розвиток пероральної толерантності до проглоченої їжі та коменсальних бактерій є нормою. Аберації імунної відповіді слизової та індукція пероральної толерантності можуть призвести до імунно-опосередкованих захворювань шлунково-кишкового тракту, таких як харчова гіперчутливість. Нещодавно значний інтерес набув у центрі уваги механізмів індукції пероральної толерантності на профілактику та лікування харчової гіперчутливості, що дає надію на остаточне втручання при цьому розладі. У цьому огляді ми зупинимось на анатомії імунної відповіді слизової оболонки шлунково-кишкового тракту та індукції пероральної толерантності; аберації в цій реакції, що призводять до харчової гіперчутливості; і нові терапевтичні підходи для спрямування імунної відповіді слизової оболонки та сприяння індукції пероральної толерантності.

Харчова алергія: розлад аномальної толерантності слизової

Харчова алергія стає дедалі частішим розладом із потенційно небезпечними для життя ускладненнями, які вимагають від постраждалих людей та сімей змінити харчові звички та змінити життєві психосоціальні взаємодії. В даний час стандарт медичної допомоги включає суворе дієтичне усунення передбачуваного алергену та швидкий доступ до ін’єкційного адреналіну (адреналіну); проте немає активних, остаточних терапевтичних варіантів для хворих на харчову алергію. Через необхідність суворої дієти для усунення, труднощі в тлумаченні етикеток продуктів, 1, 2 високий ризик випадкового впливу, 3 та загроза серйозних або смертельних реакцій, 4, 5 діагностика харчової алергії може змінити життя пацієнтів та сім'ї. що призводить до значної тривожності, психосоціальних стресових факторів та зниження якості життя, пов’язаного зі здоров’ям. 6, 7, 8, 9, 10

Хоча детальні імунологічні механізми, що лежать в основі розвитку безпосередньої харчової гіперчутливості, все ще повністю визначені, харчова алергія, здається, є прямим наслідком порушення нормального розвитку пероральної толерантності або порушення існуючої толерантності, що призводить до порушення регульованих типів хелперних Т-клітин. 2 (Th2) реакції та реакції негайної гіперчутливості після повторного впливу антигену. Показано, що неефективна індукція регуляторних Т-клітин (Tregs) сприяє розвитку харчової алергії. 11, 12, 13, 14

Імунітет слизової оболонки шлунково-кишкового тракту та харчова алергія

Імунна система слизової оболонки шлунково-кишкового тракту розробила як вроджені, так і адаптивні компоненти, які пристосовані пригнічувати реакції на антигени, такі як харчові білки та коменсальні бактерії, одночасно посилюючи імунозахисні реакції проти патогенних організмів, намагаючись зберегти первинну фізіологічну функцію поглинання поживних речовин. Імунні реакції слизової оболонки шлунково-кишкового тракту передбачають складні взаємодії між декількома компонентами, включаючи епітеліальний бар’єр та пов’язані з ним білки та антитіла, а також взаємодії між антиген-презентуючими клітинами та Т-клітинами. Ці взаємодії детально розглядаються в інших місцях цього випуску; тому ми зосередимось на безпосередній відповідності цих взаємодій у моделях харчової алергії. Харчові білки, присутні в звичайному харчуванні, також відіграють вирішальну роль у стимулюванні дозрівання імунної системи. Миші, яких утримують на збалансованій, але безпротеїновій дієті, мають слабо розвинену пов’язану з кишечником лімфоїдну тканину. Такі миші також мають низький рівень лімфоцитів і знижений рівень циркулюючих IgG та IgA, а також вироблення цитокінів, що відповідає відповідям Th2.

Харчова алергія, як видається, викликана або неможливістю встановити пероральну толерантність, або порушенням існуючої толерантності, і Tregs, швидше за все, виникають як фактори периферичної толерантності. Сучасні дані свідчать про те, що дефектний розвиток Treg може відігравати центральну роль у розвитку харчової алергії, а збільшення Tregs асоціюється зі зниженням клінічної реактивності. 11, 13, 14, 23 Антиген-специфічні Tregs пригнічують імунну відповідь в обох лімфоїдних тканинах, де вони інгібують ефекторну Т-клітинну продукцію та в органах-мішенях завдяки виробленню цитокінів. Фактор транскрипції FOXP3 був визначений як "головний регулятор" родів Treg як у мишей, так і у людей. 24, 25 Мутації в FOXP3 людини пов'язані з IPEX (імунодефлекс-поліендокринопатія, ентеропатія, пов'язана Х), Х-асоційованим розладом, що характеризується глибоким розладом імунної системи, важкою ентеропатією, харчовою алергією та ендокринопатією. Цікаво, що був описаний варіант IPEX, в якому делеція в FOXP3 погіршує сплайсинг мРНК, експресію білка та функцію in vitro, приводячи до більш м’якого життєздатного фенотипу, що характеризується ентеропатією, харчовою алергією та атопічним дерматитом, але не ендокринопатією. 27

Бейер та ін. 11 показали, що у дітей з не опосередкованою IgE алергією на молоко активна шлунково-кишкова хвороба асоціюється з високим рівнем Th2-асоційованих цитокінів та низьким рівнем Treg порівняно з контролем. Карлссон та співавт. 13 виявили, що у дітей, у яких в кінцевому підсумку з’явилася алергія на молоко, був вищий рівень або циркуляція CD4 + CD25 + Tregs. Шреффлер та ін. 14 підтвердив, що Tregs є важливими посередниками толерантності у дітей з алергією на молоко, вказуючи на те, що особи, які змогли споживати непрореаговане нагріте молоко, мали вищий відсоток проліферуючих антиген-специфічних Tregs, ніж особи з алергією на молоко, які реагували на підігріте молоко. . без алергії на молоко.

Нещодавня робота з використанням моделей мишей також досліджувала роль Tregs у виникненні харчової алергії та індукції толерантності слизової. Використовуючи нещодавно розроблену мишачу модель харчової алергії, використовуючи одночасний прийом ентеротоксину-В стафілокока з овальбуміном (OVA) або арахісом, Ganeshan et al. 28 показали, що поляризовані відповіді Th2 характеризуються підвищеною продукцією антиген-специфічних IgE та IgG1, клінічною реактивністю після стимуляції алергеном та збільшенням слизової та системної еозинофілії, що підтверджує сенсибілізацію. У цій експериментальній моделі було показано, що ентеротоксин-B стафілокока пригнічує експресію трансформуючого фактора росту-β та Tregs та сприяє реакції на арахісовий антиген, запобігаючи індукції толерантності. 28 Використовуючи низку елегантних досліджень на мишачій моделі захворювання легенів, дослідники виявили, що Foxp3 + Tregs необхідні для розвитку толерантності слизової оболонки та мінімізації тяжкості хронічного алергічного запалення. 12

Роль антигенпрезентативних клітин у формуванні остаточної адаптивної імунної відповіді була предметом останніх досліджень. В контексті харчової алергії миші-моделі часто використовують холерний токсин слизової оболонки для сприяння реакції лімфоцитів Th2 та виробленню IgE. Нещодавно дослідники виявили, що спільне введення мишей OVA та холерного токсину призвело до підвищення регуляції Jagged-2 та OX40L на дендритних клітинах власного шару, що призвело до косих наївних Т-клітин у мезентеріальних лімфатичних вузлах до фенотипу Th2. OX40L є відомим ефектором епітеліального цитокіну тимового стромального лімфопоетину, який є основним елементом реакції Th2.

Обробка шлунково-кишкового антигену та бар’єрний імунітет

Інтактна бар’єрна функція та вроджені імунні механізми є важливою частиною реакції слизової. 34 Комплекси епітеліальних з’єднань, які також називають адгезивними з’єднаннями (zonula adherens) і щільними з’єднаннями, регулюють проникність кишечника бактеріями та харчовими білками. Проникність щільних з’єднань регулюється змінами в експресії генів та фосфорилюванні близькоспоріднених білків, таких як окклюдини, клаудини та білки JAM-ZO1. Епітеліальна бар’єрна функція регулюється екзогенними факторами, такими як алкоголь, нестероїдні протизапальні препарати, а також впливом патогенів та імунологічних впливів, включаючи цитокіни, імунні клітини та апоптотичні шляхи. 34

Зосередьтеся на толерантності слизової при лікуванні харчової алергії

Десенсибілізація проти толерантність

Оскільки харчова алергія виникає внаслідок порушення нормальної індукції пероральної толерантності, досліджуються нові імунотерапевтичні стратегії, спрямовані на зміну реакції імунної системи на харчові алергени. У обговоренні імуномодулюючої терапії слизової при харчовій алергії необхідно визначити два терміни. Десенсибілізація відноситься до захисту від небезпечної для життя анафілаксії, яка може бути короткочасною або тривалою при продовженні лікування. Можливі механізми десенсибілізації включають збільшення IgG та зменшення IgE; на додаток до зниженої активації та вивільнення медіаторів запалення тучними клітинами та базофілами. На відміну від цього, толерантність відноситься до активної модуляції імунної відповіді для сприяння розвитку Treg та імунологічного перекосу реакції Th2 (рис. 1).

OIT та SLIT призводять до десенсибілізації та індукції толерантності. Механізми десенсибілізації включають збільшення IgG4 та зменшення IgE; зменшення розміру тесту на молочну залозу (SPT); знижена реактивність базофілу; і знижене середнє відносне зв’язування, виміряне за допомогою аналізу полегшеного інгібування зв’язування алергенів (FAB). Індукція толерантності пов'язана зі збільшенням кількості Trex, що експресує FOXP3, та імунологічним перекосом реакції Th2. Нещодавно дані Т-клітинних мікрочипів показали зниження регуляції генів в апоптотичних шляхах у пацієнтів з арахісовим OIT, що є новою знахідкою, яка є предметом постійних досліджень щодо визначення механізмів індукції пероральної толерантності. OIT, пероральна імунотерапія; СЛІТ, сублінгвальна імунотерапія; Th2, T-помічник-2.

Повнорозмірне зображення

  • Завантажте слайд PowerPoint

Алергенна імунотерапія

Доведено, що традиційна ін’єкційна імунотерапія ефективна при IgE-опосередкованих захворюваннях, таких як алергічний ринокон’юнктивіт, завдяки індукції клітинних та гуморальних механізмів, що призводять до модуляції захворювання. 44 У дослідженні імунотерапії пилком трави у дорослих з важким алергічним ринітом чітка клінічна ефективність була пов'язана зі значним продукуванням протизапального цитокіну IL-10, підвищенням рівня специфічних для пилку трави IgG4 та IgA, а також індукцією інгібуюче антитіло. Активність вивільнення гістаміну та зв'язування IgE, що сприяє зв'язуванню В-клітин. Незважаючи на те, що це могло бути ефективним для модуляції алергічної реакції, імунотерапія харчовими алергенами шляхом ін'єкцій є непрактичною та небезпечною для використання в звичайних клінічних умовах через неприпустимо високий ступінь важких системних анафілактичних реакцій. 46, 47

Стіл в натуральну величину

  • Завантажте слайд PowerPoint

Інший новий підхід до використання рослинної формули, заснованої на принципах традиційної китайської медицини (формула харчової алергії на рослинній основі - FAHF-2), був ефективним у стимулюванні пероральної толерантності та захисті від анафілаксії на мишачих моделях харчової алергії. 51, 52, 53 Миші, які отримували FAHF-2, були захищені від анафілаксії протягом 36 тижнів після припинення лікування, на додаток до зниження специфічного для арахісу IgE та підвищеного рівня IgG2a, а також зменшення продукції цитокінів Th2. Продукція IFN-γ із CD8 + Т-клітин була значно збільшена, а виснаження CD8 + Т-клітин та нейтралізація IFN-γ зменшили ефективність FAHF-2. Крім того, два нещодавні звіти описують використання епікутанної імунотерапії для лікування алергічного риніту у людей 54 та на мишачих моделях інгаляційних та харчових алергій. 55

Сублінгвальна та пероральна імунотерапія

Сублінгвальна імунотерапія (SLIT) та пероральна імунотерапія (OIT) - два терапевтичні методи, що представляють значний інтерес для дослідження втручань з метою модуляції імунної відповіді на слизову оболонку шлунково-кишкового тракту (табл. 2). SLIT передбачає використання рідкого концентрату, що вводиться сублінгвально, тоді як OIT передбачає використання порошкоподібного харчового білка, що вводиться всередину з їжею. Обидва способи викликали значний інтерес до їх здатності викликати десенсибілізацію, і раннє використання деяких моделей припустило індукцію толерантності у пацієнтів з харчовою алергією. Обидва втручання, як правило, передбачають введення невеликих, але зростаючих доз антигену в контрольованому режимі (імунотерапія "пік"/фаза ескалації початкової дози), після чого регулярне дозування вдома на етапі нарощування для досягнення максимально переносимої підтримуючої дози антигену. Лікування супроводжується відкритим або замаскованим впливом їжі на антиген або плацебо для визначення клінічної десенсибілізації та/або толерантності.

Стіл в натуральну величину

  • Завантажте слайд PowerPoint

У дослідженні алергії на фундук SLIT 23 пацієнти отримували екстракт фундука або плацебо протягом 8-12 тижнів. У подальшому харчовому випробуванні середня кількість фундука, що спричиняла симптоми, зросла на 9 г від вихідного рівня у групі фундука порівняно з 0,6 г у групі плацебо. Суб'єкти в групі фундука також зазнали збільшення рівня IgG4 та IL-10, хоча жодного в групі плацебо. Після подальшого аналізу виявляється, що більшість пацієнтів, які приймали СЛІТ, не мали алергії, опосередкованої IgE типу I, а мали оральний алергічний/пилковий харчовий синдром, що характеризувався свербінням, поколюванням та випадковими набряками. ротоглотка у осіб, які страждають алергією на пилок, після вживання свіжих фруктів та овочів, що містять перехресно реактивні білки. Сліт також використовується в одному випадку для лікування небезпечної для життя алергії на ківі. 57, 58

Імунотерапія та індукція толерантності

Інше контрольоване дослідження OIT у дітей з важкою алергією на коров’яче молоко виявило значні відмінності між пацієнтами групи лікування та тими, хто дотримувався елімінаційної дієти. В елімінаційній групі всі 30 пацієнтів не пройшли подвійну сліпу плацебо-контрольовану їжу через 1 рік, тоді як 90% дітей у групі лікування могли споживати 5–150 мл молока щодня. У половини пацієнтів групи лікування значне зниження IgE коров’ячого молока спостерігалося через 6 і 12 місяців. У контрольній групі рівень молокоспецифічного IgE залишався практично незмінним, і жодне з дітей спонтанно не стало толерантним. Подібні результати були отримані в іншому дослідженні з використанням OIT для алергії на коров'яче молоко, коли шість з дев'яти суб'єктів досягли максимальної дози 120 мл молока з лише легкими та помірними симптомами. 65

OIT від алергії на арахіс

На додаток до зосередження уваги на клінічній безпеці при розробці майбутніх досліджень імунотерапії слизової оболонки, дослідники повинні бути поінформовані про психологічні фактори, які впливають на рішення батьків про реєстрацію цих досліджень. Dunngalvin et al. 71 нещодавно повідомили, що батьки дітей з харчовою алергією, які вирішили бути залученими до досліджень імунотерапії, мали значно більшу ймовірність серйозної реакції або смерті, якщо їх їжа потрапила всередину (АБО 6, 753). За допомогою цієї моделі можна передбачити участь у дослідженнях імунотерапії з точністю до 90%, тоді як слід нагадати слідчим, що слід вживати заходів для запобігання ненавмисному примусу в сім'ях із високим ризиком.

Підсумовуючи, OIT видається безпечним лікуванням, яке добре переноситься, коли його проводять досвідчені співробітники у високо контрольованих науково-дослідних установах з відповідними заходами безпеки. Ранні дослідження показують ефективну десенсибілізацію та модуляцію реакції слизової на толерантність. Однак необхідні майбутні дослідження для визначення механізмів індукції пероральної толерантності під час ОІТ, з особливим інтересом до нещодавно описаних шляхів апоптозу. 23 Через високий ризик системних реакцій на сьогоднішній день терапія не готова до широкого впровадження в умовах клінічної практики.

Профілактика харчової алергії: чи рання уникнення алергенів є найкращою стратегією?

Неслизові шляхи сенсибілізації

Ця ж група дослідників вивчала вплив шкірної сенсибілізації на низькі дози на розвиток подальшої алергії на арахіс. 79 Вони висунули гіпотезу, що, оскільки більшість дітей мають побічні реакції після першого відомого прийому арахісу, альтернативні шляхи сенсибілізації можуть спричинити збій у сприйнятті пероральної толерантності. Батьки дітей звернулись до клініки харчової алергії для оцінки екземи, заповнивши анкети щодо споживання арахісу до того, як батьки дізнаються про алергічний статус арахісу. Дослідники встановили, що існувала залежність доза-реакція між експозицією арахісу в домашніх умовах та розвитком алергії на арахіс, причому середнє щотижневе споживання арахісу в сім'ї було значно підвищеним у порівнянні з неалергічними дітьми та контролем високого ризику з алергією на яйця.

Існуючі дослідження на тваринах підтримують концепцію, згідно з якою неслизовий вплив харчових алергенів може запобігти або порушити нормальне набуття толерантності. Порушення захисного зовнішнього шару шкіри сприяє посиленій алергічній сенсибілізації до місцево застосовуваних харчових алергенів. 80, 81 Миші, що зазнали впливу арахісу через неушкоджену шкіру і особливо через потерту шкіру перед тим, як їх вперше годували арахісом, не могли бути перорально переносимими, а периферичний фенотип Th2 виявлявся в периферичних лімфатичних вузлах і крові. 82

Практики прикорму

висновок

Поява терапії, спрямованої на імунну відповідь слизової оболонки, являє собою значний прогрес до остаточного варіанту лікування пацієнтів з харчовою алергією. Однак досі існує багато питань без відповіді про роль толерантності слизової оболонки при харчовій алергії, включаючи роль стратегій первинної профілактики, природний анамнез розладу та роль материнської дієти під час вагітності та лактації, а також роль їжі вплив алергену у немовлят та дітей раннього віку при подальшому розвитку пероральної толерантності. Подальша робота необхідна для покращення розуміння імунної відповіді слизової оболонки шлунково-кишкового тракту та механізмів індукції пероральної толерантності з метою розробки раціональних стратегій лікування та визначення нових терапевтичних цілей для поліпшення догляду та якості життя пацієнтів з харчовою алергією.