Ожиріння: Дослідження вирішує спадкову загадку ожиріння

Мутації гена FTO вважалися найважливішими генетичними детермінантами ризику ожиріння у людей, проте механізм цього взаємозв'язку був невідомий. Зараз міжнародна група вчених за участю Іспанії виявила, що елементи, пов'язані з ожирінням у FTO, взаємодіють з Irx3, який, як видається, є функціональним геном ожиріння.

масу тіла

Це свідчить про те, що сам по собі ген FTO надає лише периферійний вплив на ожиріння, згідно з висновками цієї роботи, опублікованими Nature. "Наші дані свідчать про те, що Irx3 контролює масу тіла і регулює склад тіла", - говорить провідний автор дослідження Марсело Нобрега, доцент кафедри генетики людини в Університеті Чикаго, США. "Будь-яка зв'язок між FTO та ожирінням, здається, зумовлена ​​впливом Irx3", - додає дослідник.

Мутації в інтронах (некодуючі частини ДНК) гена FTO були широко вивчені після того, як винаходи асоціацій геномів виявили сильну взаємозв'язок між FTO, ожирінням та діабетом. Однак надмірне вираження або елімінація FTO на моделях тварин впливає на всю масу тіла, а не лише на жир, і експерименти не змогли показати, що ці інтрони, пов’язані з ожирінням, впливають на функцію самого гена FTO.

Нобрега та його команда виявили, що промоутер, який активує FTO, не взаємодіє з інтронами FTO, пов'язаними з ожирінням. "Натомість ми побачили, що промотор Irx3, ген за кілька сотень тисяч пар основ, пов'язаний з цими інтронами, а також з великою кількістю інших елементів на всьому великому генетичному ділянці, яку ми вивчаємо", - каже співавтор Хосе Луїс Гомес-Скармата, генетик Центру біології розвитку в Севільї, Іспанія. Вчені виявили подібну модель взаємодії у людей після аналізу даних проекту ENCODE, що було підтверджено експериментами на клітинах людини.

Таким чином, і на 153 зразках мозку від людей європейського походження, дослідники помітили, що мутації в інтронах FTO, які впливали на масу тіла, пов'язані з експресією Irx3, але не з FTO. Інтрони FTO, пов’язані з ожирінням, збільшують експресію Irx3, діючи як регуляторні елементи, тому, здається, сам ген FTO не відіграє певної ролі у цій взаємодії.

"Регуляторними елементами є комутатори, які активують гени всередині і зовні. Ми виявили, що комутатори, які контролюють Irx3, знаходяться далеко від гена і входять до гена FTO", - говорить Нобрега. Щоб перевірити роль Irx3, експерти сконструювали мишей без цього гена, які важили на 30 відсотків менше звичайних зразків, оскільки вони мали менше жиру.

Годуючи дієту з високим вмістом жиру, миші без Irx3 зберігали ту саму вагу та рівень жиру, що й на звичайних дієтах, тоді як нормальні гризуни, які харчувались жирною дієтою, набирали ваги майже вдвічі більше. Жирові клітини у мишей з дефіцитом Irx3 були меншими, і більш високий рівень коричневого жиру не спостерігався, і ці тварини могли краще переробляти глюкозу.

Змінена функція Irx3 в гіпоталамусі

"Ці миші худі. Вони худнуть переважно через втрату жиру. Але вони не карлики", - каже співавтор Чін-Чунг Хуей, професор молекулярної генетики в Університеті Торонто, Канада. "Вони також повністю стійкі до високого вмісту жиру в дієтах, що призводять до ожиріння. Вони мають набагато кращу здатність обробляти глюкозу і здаються захищеними від діабету", - резюмує він.

Дослідники також виявили, що миші зі зміненою функцією Irx3 в гіпоталамусі, тій частині мозку, яка, як відомо, регулює поведінку, пов’язану з харчуванням та витратами енергії, виявляють ідентичну модель схильності до мишей, яким не вистачало всього цього гена. Отже, функція Irx3 в гіпоталамусі, мабуть, контролює масу тіла та склад цих тварин, що вказує на те, що генетична схильність до ожиріння пов'язана з мозком.

Irx3 кодує білок, який регулює інші гени і присутній як усередині мозку, так і поза ним, в органах і клітинах, таких як жир. Нобрега та його команда досліджують, як Irx3 взаємодіє з генами та молекулами, які він регулює, в надії визначити цілі для розробки нових методів лікування ожиріння та діабету.

"Irx3, ймовірно, є головним регулятором генетичних програм у клітинах, де він експресується", - підкреслює Нобрега. "Нам дуже цікаво знати, які їх цілі і що вони змінюють. Намір полягає у визначенні цілей Irx3, які стають моделями для розробки ліків", - підсумовує цей дослідник.

ФІНЛАЙН В:

ФІНЛАЙ СЕРТИФІКОВАНО:

Цей журнал "не застосовується" публікація стягується на будь-якій стадії редакційного процесу.