реферат

Для документування прогресування захворювання у чоловіків та жінок із раніше описаної сім'ї з Х-асоційованим домінантним пігментним ретинітом (RP) внаслідок інсерції de novo на нуклеотиді 173 в екзоні ORF15 RPGR .

методи

Переглянуто клінічні записи 19 членів родини UTAD054. Їх оцінки включали підтвердження сімейної історії, стандартизовані електроретинограми (ERG), поле зору Гольдмана та періодичні офтальмологічні обстеження протягом 23-річного періоду.

результат

Чоловіки родини UTAD054 мали ледь помітні ERG з раннього дитинства. Самці виявляли скорочені центральні поля і розвивали сильнішу ретинопатію, ніж жінки. Жіночі щиколотки демонстрували уповільнений початок захворювання, помітні, але зменшуючіся амплітуди фотопічних та скотопічних ЕРГ у конічному стрижневому малюнку, прогресуючі втрати та часто асиметричні поля зору, а також дифузна атрофічна ретинопатія з меншими відкладеннями пігменту порівняно з чоловіками.

висновки

Ця інсерційна мутація в екзоні RPGR ORF15 пов'язана з фенотипом RP, який сильно вражає ранніх і жіночих самців до 30 років і є дуже проникливим у представниць жіночої статі. Сім'ї з мутацією RPGR з домінуючою дією можуть бути прийняті за автосомний режим успадкування, що призводить до неправильного прогнозування ризику рецидиву та прогнозу. Щоб полегшити відповідне консультування у цих пацієнтів, необхідне більш широке визнання Х-зчеплених форм з домінантним успадкуванням.

Пігментний ретиніт (РП) - гетерогенна група спадкових розладів, які зазвичай призводять до нічної сліпоти, прогресуючої втрати периферичного зору, сітківки, а також електрофізіологічних відхилень та юридичної сліпоти. 1 Спадкові схеми передачі для RP включають аутосомно-рецесивний, аутосомно-домінантний та X-зв’язаний. Дві Х-зчеплені форми Х (XLRP) представляють лише близько 10-15% випадків РП, але призводять до деяких найважчих фенотипів. Клінічні симптоми зазвичай проявляються з дитинства до пізнього віку, що призводить до значної втрати зору на четвертому десятилітті життя. На мутації регуляторів RP GTPase (RPGR) та RP2 припадає майже 90% XLRP. 3, 4, 5

У 1981 р. Heckenlively та співавт. 6 представили початковий клінічний опис сім'ї, яка, як вважається, має аутосомно-домінантну форму RP. До 1995 року було обстежено достатньо членів сім'ї, щоб показати, що, хоча чоловіки страждають набагато сильніше, ніж жінки, жінки, що мали мутацію, завжди хворіли на це захворювання. Аналіз зв'язування проводили, щоб показати, що мутація знаходиться в Х-хромосомі. 7 Це був перший звіт про домінуючу форму RP, пов’язану з X. Більш великий генетичний аналіз цієї родини дозволив ідентифікувати мутацію як вставку de novo A в екзон ORF15 гена RPGR. 8

У літературі мало повідомлень про подібний домінантний зразок Х-зчепленого успадкування, і були описані мутації як генів RP2, так і RPGR. 9, 10, 11, 12 Однак клінічний опис осіб із РП та домінуючою Х-пов'язаною моделлю спадковості залишається рідкісним. Крім того, не було чіткої історії прогресування у жінок. У цьому дослідженні ми надаємо детальний клінічний опис сімейства UTAD054. Ми розглянули два питання: по-перше, чи є у постраждалих жінок цієї сім’ї стаціонарне захворювання, чи у них ДП - явно прогресуючий розлад; по-друге, чи жінки є "носіями", на яких це не впливає. Члени сім'ї UTAD054, що носять мутацію в екзоні ORF15 RPGR, що супроводжувалась 10 років і більше, були уражені РП незалежно від статі. Порівнювали чоловічі та жіночі фенотипи та протягом часу документували прогресування захворювання у членів сім'ї.

Матеріали і методи

Участь в аналізі молекулярної генетики та початковому клінічному випробуванні відбувалась за усвідомленою згодою дорослих або за згодою батьків неповнолітніх та за попередньою згодою, отриманою від Комітету із захисту людських суб'єктів при Науковому центрі охорони здоров'я Університету Техасу в Х'юстон. Схвалення подальшого огляду було отримано від Ради з огляду установи Медичної школи при Мічиганському університеті. Початковий генетичний аналіз та клінічна оцінка мутації в сімействі UTAD054 вже описані в літературі. 6, 7, 8 ФІГ. 1 показаний родовід, що описує родину UTAD054, члени яких страждають чорними. Особи I: 1, I: 2 та 10 їхніх дітей не були вражені РП. Лише у одного з їхніх дітей (II: 1) розвинувся ДП, пов'язаний з мутацією de novo, яка пройшла III - V покоління.

ретинітом

Генеалогічне дерево UTAD054. Заповнені символи представляють постраждалих членів сім'ї, які всі представлені чорними символами та мають мутацію. Індивід I: 1 має гаплотип, але негативний для мутації. У неї та у мене: 2 було 10 не уражених дітей та одна уражена дитина з мутацією de novo (особа II: 1).

Повнорозмірне зображення

Для цього подальшого спостереження ми вивчили оригінальні та оновлені медичні записи 19 членів родини UTAD054, включаючи всіх 14 членів, про яких відомо, що мають мутацію. Були проведені комплексні офтальмологічні дослідження, включаючи щілинні лампи та зовнішній огляд, фотографії очного дна, поле зору Гольдмана, кінцеві вимірювання порогового значення після адаптації до темряви та стандартизовану електроретинографію всього тіла (ERG), як описано вище. 6, 13 Повторне обстеження в медичній документації членів сім'ї триває 23 роки.

результат

Дослідження включало 14 осіб з сімейства UTAD054 (шість чоловіків та вісім жінок), які раніше виявляли мутацію в RPGR. Клінічні характеристики узагальнені в таблиці 1. Вік при першому обстеженні коливався від 7 місяців до 53 років у чоловіків та від 9 до 44 років у жінок. Додаткова інформація була доступна для восьми осіб (4 чоловіки та чотири жінки). Максимальні інтервали спостереження становили 15 років для чоловіків та 23 роки для жінок.

Стіл в натуральну величину

Гострота зору

У молодих чоловіків гострота зору на початковому етапі становила від 20/40 до 20/60 і залишалася вище 20/60 у перші два десятиліття життя. Єдині дані про гостроту зору, доступні для чоловіків у подальшому житті, були від пробанда, якому було п'ятдесят років і який був юридично незрячим (10/160). У жінок найкраще виправлена ​​гострота зору становила від 20/20 до 20/40 у віці від 10 до 20 років. Гострота зору залишалася в основному стабільною після 20 років, за винятком III: 11, коли гострота зору зберігалася. асиметричне зниження гостроти зору на лівому оці до 20/70.

Помилка заломлення

Встановлено, що короткозорість є ознакою XLRP, 1, 14 і була характерною для більшості постраждалих членів сім'ї. Виключивши юридично сліпий пробанд (II: 1), троє з п'яти чоловіків, що залишились, мали помірну міопію під час перших відвідувань. В одинокого чоловіка (IV: 13) під час спостереження у віці 6 років не було короткозорості. У всіх п’яти самок, для яких були доступні дані про рефракцію, було виявлено короткозорість від легкої до високої міопії.

Фундускопічний вигляд

Усі чоловіки, крім 7-місячної дитини, мали атрофію пігментного епітелію сітківки. Пігментація кісткового спікулума була відносно незвичною знахідкою на вихідному рівні, як це спостерігалося лише у двох чоловіків у віці 10 і 53 років. У двох інших чоловіків пігментація кісткової кістки відбулася у віці 15 і 22 років. Збереження фовеальної щілини було скоріше правилом, аніж винятком (рис. 2а-б), лише двоє молодих пацієнтів (7 місяців та 9 років) мали обстеження, що свідчать про залучення фовеального відділу. Під час спостереження у одного пацієнта, який мав здорову ямку у віці 11 років, у 15 років розвинулась атрофія фовеальної ямки. Ослаблення судин було відзначено вже через сім місяців і було виявлено у половини чоловіків, що несли мутацію. Блідість оптичного диска відзначалася у всіх пацієнтів чоловічої статі, а атрофія скроневого диска - у половини.

Повнорозмірне зображення

Усі вісім мутованих самок, за винятком 9-річного пацієнта, мали аномалії пігментного епітелію сітківки - від пігментних агрегатів до дифузної атрофії пігментного епітелію сітківки. Пігментація, схожа на кістковий спікулум, хоча зазвичай не присутня у підлітковому віці, була виявлена ​​у половини самок десятиліттями пізніше після повторного обстеження (рис. 2д та f). У двох самок, які не мали фіброзної атрофії при первинному огляді у віці 10 та 13 років, атрофія розвинулась у віці 33 та 30 років (малюнки 2c та d та 2g та h). У іншого пацієнта, який спочатку був обстежений у 44 роки, також виявлено фіброзну атрофію. У двох пацієнтів спостерігалася друза і атрофія головки зорового нерва, а у трьох пацієнтів спостерігалася атрофія шару нервового волокна, один з яких також мав ознаки гліозу зорового нерва (малюнки 2і та j).

Темні пороги штока адаптера

Темні пороги адаптаційного стрижня були доступні у трьох чоловіків під час їх першого відвідування (таблиця 1а), а також були збільшені у молодих людей. Обидва чоловіки, які пройшли спостереження, продовжували демонструвати підвищені пороги стрижнів (табл. 1а). На противагу цьому, у п’яти з шести пацієнтів (вік від 10 до 35 років), які під час перших відвідувань мали надійні тести на адаптацію до темряви, виявилося, що вони мають нормальні пороги адаптації до темнової адаптації однієї логарифмічної одиниці або менше (таблиця 1b). Єдиним винятком був III: 3, який у віці 44 років мав зріст 1,8 логарифмічних одиниць ОД та дві логарифмічні одиниці ОС. Під час спостереження два пацієнти, які мали лише 0, 6 логарифмічних одиниць приросту у віці 10 та 13 років, логарифмічні одиниці приросту відповідно 3 та 3, 25 у 33 та 30 років. Усі самки цієї родини демонстрували відносне підтримання порогів стрижнів до досягнення ними середнього віку, що свідчить про переродження конусоподібних стрижнів.

Електроретинограми

Електроретинограми (ЕРГ) проводили 13 із 14 членів сім'ї. Один 9-річний хлопчик (V: 2) мав ледь помітну мерехтливу ERG та невизначувану скотопічну ERG. Решта п’ять чоловіків мали ЕРГ, які вже не були виявлені під час першого візиту, і вперше їх зробили у віці 7 місяців. Навпаки, у більшості жінок була записана ЕРГ. ЕРГ від восьми мутантних самок, а також звичайний контроль, показані на малюнку 3, амплітуди вказані в таблиці 1b. Амплітуди ЕРГ були значно зменшені від норми у всіх пацієнтів. Дві з трьох жінок, які проходили моніторинг ЕРГ (III: 2, III: 11 та III: 12), мали невидимі ЕРГ у віці 16 та 33 років; жінка III: 2 у віці 48 років мала незамінні фотопічні ЕРГ за наявності залишкових копій ЕРГ, що знову вказує на малюнок конічного стрижня.

Амплітуди фотопічної та скотопічної електроретинограми (ЕРГ) для постраждалих жінок. Спочатку для порівняння розміщується контрольна ERG. ЕРГ від жінок страждають менш серйозно, ніж чоловіки, хоча амплітуди, як правило, зменшуються, і ЕРГ у трьох жінок стали незафіксованими.

Повнорозмірне зображення

Тестування поля зору Гольдмана

Поля зору були доступні для 13 із 14 постраждалих членів сім'ї. Індивідуальний IV: 1 (чоловік), вік 7 років, вже мав сильне двостороннє звуження поля ізоптера IV-4-e до максимального середнього значення приблизно 20 (рис. 4а). Однак у більшості чоловіків у ранньому віці було порівняно повне поле зору, окреслене IV-4-e ізоптором; IV: 13, IV: 10 та IV: 6 показали збереження полів ізоптера IV-4-e двобічно у віці 6, 10 та 11 років. Незалежно від ступеня поширення IV-4-e або V-4-e ізоперів у конкретного члена сім'ї, поля зору I-4-e та II-4-e були значно обмежені до максимального середнього значення 10-20 ° в всі п’ятеро чоловіків (віковий діапазон 7–53 років), у яких виконувались зорові поля. Крім того, площі IV-4-e/V-4-e ізоптера зменшувались з віком. Чоловік IV: 6 продемонстрував подальше тимчасове і гірше звуження своєї чутливості до ізопетра V-4-e, коли його повторили у віці 15 років (рис. 4b), а чоловік II: 1 у віці 53 років виявив мінімальне центральне виявлення ( дані не відображаються).). Однак навіть при поступовому зменшенні зони ізоптера підтримка центрального поля зору спостерігалася у чоловіків до 53 років (II: 1).

Повнорозмірне зображення

Хоча жінки, як видається, мають більший захист поля зору, ніж чоловіки, їх поля часто мають регіональні скотомати. Початкові максимальні діаметри полів зору I-4-e у жінок, як правило, були більшими (50–110 °), ніж у чоловіків (10–20 °), але з часом зменшувались у міру прогресування від підлітків до тридцяти сорока років. вік. На малюнку 4c показано поля зору трьох членів сім'ї, в яких мали місце початковий та подальший набір полів зору. У кожному випадку мали місце поступові регіональні втрати частин зорового поля, що відповідають ізоптору IV-4-e, а також більш глобальне звуження поля зору, що відповідає ізоптору I-4-e.

обговорення

Були періодичні повідомлення про X-пов'язаних самок, що виражають домінуючі функції RP. Загальновідомо, що жінки в сім'ях з Х-зчепленим рецесивним РП іноді висловлюють часткові, часто асиметричні фенотипи "носія". 15, 16, 17, 18, 19, 20 Неоднорідність, що спостерігається у уражених носіїв у XLRP, пояснюється ліонізацією, явищем, при якому жінки-носії випадково інактивують одну зі своїх двох Х-хромосом, приводячи до мозаїки клітин, що експресують або нормальну або мутовані хромосоми. X. 21, 22 Зразки автофлуоресценції з променевим очним дном та розсіяний розподіл чутливості до стрижня та конуса, що спостерігаються у сітківках гетерозигот, були представлені як доказ неоднорідного складу сітківки сітківки. 23, 24 Ліонізаційна мозаїка може пояснити жінку, яка іноді сильно постраждала в сім'ях з X-пов'язаним рецесивним РП, але не може пояснити повне і серйозне проникнення жінок із домінантних сімей, пов'язаних з X, таких як UTAD054.

Коротко, ми надаємо детальний клінічний опис великої родини XLRP з мутацією RPGR-ORF15, в якій жінки та чоловіки цієї сім'ї розвивали важкі форми захворювання, які з часом поступово загострювались. Ідентифікація та вивчення інших сімей з домінуючим Х-зчепленим спадком є ​​важливим з кількох причин. У довгостроковій перспективі з’ясування механізмів, що визначають проникнення та тяжкість у жінок-членів сім’ї з XLRP, дозволить краще зрозуміти патогенез XLRP. Що стосується безпосереднього занепокоєння, сім'ї з мутацією RPGR з домінуючою дією можуть помилково приймати автосомний режим успадкування, що призводить до неправильного прогнозування ризику рецидиву та помилок прогнозу. Оскільки вважається, що мутації RPGR складають понад 70% сімей з XLRP, наш звіт є актуальним для багатьох пацієнтів. 3, 4, 36 Ширше визнання того, що XLRP має домінуючий та рецесивний механізм успадкування, є не лише питанням семантики, але має важливі наслідки для генетичного консультування в таких сім'ях.