Фабіо Турко

Фабіо Турко - фармаколог, доктор біомедицини. Його дослідження зосереджувались насамперед на нейрофармакології шлунково-кишкового тракту, осі мозок-кишечник та мікробіомі. Він виявив експресію Toll-подібних рецепторів в ентерогліальних клітинах людини та підкреслив протизапальну роль каннабіміметичної сполуки пальмітоїлетаноламід (PEA) при хронічних запальних захворюваннях кишечника. Завдяки роботі в лабораторіях Італії та США він поглибив свої знання про ендоканабіноїдну систему та її роль у гомеостазі організму. Він працює консультантом з конопель, письменником науки і цікавиться взаємозв’язком лікарських рослин та розвитком духовності людини.

система

Ендоканабіноїдна система є однією з найбільш виражених систем в організмі людини, незважаючи на те, що вона є однією з найменш вивчених, особливо через клеймо, яке все ще існує навколо слова каннабіс. Серед багатьох своїх функцій ендоканабіноїдна система також бере участь у регуляції роботи шлунково-кишкового тракту. У цій статті ми обговоримо, як це працює і як це може бути корисним для лікування численних шлунково-кишкових розладів, включаючи шлунковий рефлюкс, ожиріння, хронічне запалення та порушення моторики.

Відкриття ендоканабіноїдної системи в шлунково-кишковому тракті

Найважливішою функцією шлунково-кишкової системи (ШКТ) є перетравлення їжі. Через скрупульозний ряд процесів у шлунково-кишковому тракті їжа перетворюється в енергію, необхідну для виконання різних функцій життя. Це одна з фундаментальних характеристик біології тварин, і ендоканабіноїдна система (SEC) повністю бере участь у регулюванні цього процесу.

Перший звіт про наявність SEC в шлунково-кишковій системі ссавців датується 1995 роком, коли група ізраїльських учених на чолі з Рафаелем Мечуламом, тим самим, хто вперше виявив ТГК, виділила ендоканабіноїд, 2-арахідоноїлгліцерин (2- AG ), в кишковому кишечнику. (1) Ще один ендоканнабіоноїд, анандамід, пізніше був ідентифікований в кишечнику миші. (2) Згодом компоненти SEC були виявлені в кожній частині шлунково-кишкової системи ссавців.

Рецептори CB1 присутні майже скрізь, особливо в шлунку та товстій кишці, кінцевій частині кишечника. (3) Тут вони в основному містяться в епітеліальних клітинах, клітинах, що вистилають кишкову стінку. Рецептори CB1 виявляються також у нейронах, які контролюють діяльність шлунково-кишкової системи, особливо такої, як ентеротерапія. (4)

Рецептори CB2 також присутні в кишково-кишковій нервовій системі, але в основному знаходяться на імунних клітинах шлунково-кишкового тракту. (4)

Ферменти, відповідальні за вироблення та розпад канабіноїду, також були знайдені у всьому шлунково-кишковому тракті. (5) Тут ми також можемо знайти пальмітоїлетаноламід (PEA), олеоїлетаноламід (OEA) та інші подібні сполуки. (5) Ці молекули, хоча вони не діють безпосередньо на рецептори CB1 або CB2, поводяться так само, як ендоканабіноїди, визначаються як канабіноїдоподібні сполуки (каннабіміметики) і відіграють важливу роль у системі ШКТ, особливо у запобіганні поява запалення. (6)

Ендоканабіноїдна система та шлунково-кишковий гомеостаз

Після прийому всередину, їжа повинна метаболізуватися, щоб живити. Якщо ми йдемо по шляху їжі по шлунково-кишковому тракту, ми можемо легко зрозуміти, як SEC може регулювати роботу шлунково-кишкової системи.

Зупиніть відлив!

Після подрібнення в роті їжа потрапляє в стравохід. Звідси через еластичний отвір, який називається стравохідний сфінктер, їжа потрапляє в шлунок. Розслаблення стравохідного сфінктера є однією з основних причин гастроезофагеального рефлюксу, захворювання, яке вражає приблизно 20% дорослих у західній культурі, принаймні раз на місяць. (7).

У клінічному дослідженні 2009 року зі здоровими добровольцями щоденне введення 10 або 20 міліграмів тетрагідроканабінолу (ТГК) змогло зменшити розслаблення сфінктера стравоходу і, як наслідок, усі симптоми рефлюксу. (8) Експерименти на моделях на тваринах показали, що цей ефект головним чином обумовлений активацією рецепторів CB1. (9)

Захист для шлунку

Потрапляючи в шлунок, дія соляної кислоти, що виділяється клітинами шлункової стінки, ще більше зменшує розмір їжі. Ненормальне вироблення соляної кислоти викликає так звану "печію", яка у важких випадках може спричинити гастрит або виразки (ураження стінок шлунка).

Ще до ідентифікації канабіноїдних рецепторів група американських учених спостерігала, що введення ТГК щурам із виразкою шлунка, індукованою протизапальними препаратами, зменшує шлункову секрецію і особливо ступінь утворення виразки, що підкреслює гастропротекторну дію канабіноїдів. (10)

SEC не просто захищає від виразок, спричинених ліками. У 2003 році група італійських фармакологів виявила, що активація рецептора CB1 може зменшити шлункову секрецію, викликану холерним токсином. (одинадцять)

Активація рецептора CB1 у шлунку також може затримати спорожнення шлунка. (12) Цей ефект CB1 може бути використаний у випадку гастропарезу, хронічної патології, що складається з часткового паралічу шлунка, з подальшою затримкою спорожнення. У людей з гастропарезом шлунок спорожняється повільніше, що може призвести до втрати апетиту, нудоти і навіть блювоти. В даний час спеціального ліки від цієї патології не існує, але використання ліків, які протидіють дії канабіноїдів, так званих антагоністів, може стати ефективною стратегією.

«Гальма» кишечника.

З шлунку їжа повинна надходити по кишечнику, щоб поживні речовини могли засвоюватися, а відходи усувати. Це відбувається за допомогою руху кишкової стінки, званого перистальтикою, ряду скорочень та розслаблень, які, як насос, штовхають їжу з дванадцятипалої кишки, початкової частини кишечника, до товстої кишки.

Одним з дефектів перистальтики кишечника є гіпермоторика - стан, який ще не до кінця вивчений (зазвичай пов’язаний із збільшенням запалення кишечника). Гіпермоторика може призвести до поганого засвоєння їжі та патологічних станів, таких як синдром подразненого кишечника (СРК). Перистальтика кишечника знаходиться під безпосереднім контролем кишкової нервової системи, нейронної мережі, яка функціонує автономно, а також контролюється SEC.

У 1978 році дослідження, опубліковане в Canadian Journal of Pharmacology, показало, що THC може зменшити перистальтику кишечника у морських свинок. (13) Через тридцять років інше дослідження показало, що каннабідіол (CBD), непсихотропний каннабіноїд, присутній у рослині конопель, також здатний зменшити викликану запаленням гіпермоторику кишечника. (14)

Дія цих фітоканабіноїдів, а також ендоканабіноїдів та синтетичних канабіноїдів, в основному, зумовлена ​​стимуляцією рецепторів CB1, що експресуються в кишково-кишковій нервовій системі. (15) Після активації CB1 зменшує вивільнення ацетилхоліну (нейромедіатора) з кишкових нервів, і це, поряд з іншими механізмами, які до кінця не вивчені, спричинює зменшення скоротливості кишечника і, отже, моторики. (п'ятнадцять)

Не дивно, що в Довіднику з експериментальної фармакології, одному з найавторитетніших світових журналів фармакології, рецептори CB1 називаються фізіологічними "гальмами" системи ГІ. (16)

Взаємодія зі здоровими бактеріями

У кишечнику потрапляє всередину їжа переробляється мікробіотою, тобто мільярдами мікроорганізмів, переважно бактерій, але також дріжджами, вірусами та іншими, які постійно мешкають в організмах ссавців. Мікробіота допомагає в процесах деградації та поглинання їжі та у захисті від інфекцій. (17)

SEC може модулювати склад мікробіоти і, як наслідок, її вплив на фізіологію шлунково-кишкового тракту. Однак механізм, що лежить в основі цієї взаємодії, все ще недостатньо вивчений.

У 2010 році дослідження з мишами з генетичною модифікацією, яка викликала ожиріння, виявило, що активація SCE мікробіотою через незрозумілий механізм призводить до збільшення маси жиру, як наслідок збільшення проникності кишечника. (18)

Навпаки, інгібування рецептора CB1 зменшує ожиріння та змінює склад мікробіоти, сприяючи наявності захисних видів бактерій. (19) Пробіотики, мікроорганізми, які, якщо вводити їх у правильних кількостях, позитивно впливають на патофізіологію кишечника, також взаємодіють із SCE у шлунково-кишковому тракті. (двадцять)

В іншому дослідженні було показано, що введення пробіотиків підвищує активність рецепторів CB2, і цей ефект корелював із зменшенням болю в животі та вісцеральної гіперчутливості. (двадцять один)

Таким чином, SEC та мікробіота можуть впливати один на одного, і оскільки механізми цієї взаємодії досі незрозумілі, подальші дослідження можуть виявити нові лікарські мішені при таких захворюваннях, як ожиріння та метаболічні синдроми.

Їжа - задоволення від ендоканабіноїдів

До цього часу ми описали долю їжі в системі ШКТ, від прийому до всмоктування. Однак, щоб це сталося, людям потрібно їсти!

Це означає, що людина повинна відчувати почуття голоду, яке штовхає людей і тварин, так само, шукати щось для їжі, задовольняти метаболічні потреби організму, які потребують енергії, що забезпечується безпосередньо їжею. Цей процес називається поведінкою годування.

З давніх часів було відомо, що прийом конопель, як і звичка його палити, спричинює посилення апетиту, що називається "манчі" (напади голоду). Хоча в минулому вважалося, що вживання манчі було лише припущенням через інтоксикацію, спричинену коноплею, вчені виявили, що цей ефект реальний і залежить від декількох механізмів, як центральних, так і периферичних.

Нещодавно був виявлений один із механізмів, за допомогою якого SEC стимулює голод. У своєму дослідженні вчені вводили ТГК лабораторним мишам і виявили, що вони їдять більше і, що цікаво, мають більшу чутливість до запахів. Після цього експерименту вчені використали генетично модифікованих мишей, у яких рецептор CB1, присутній у нейронах нюхової цибулини, був неактивним. Що сталося після? Ну так, у цих генетично модифікованих тварин THC не викликав відчуття голоду. (22)

Це та подібне дослідження підкреслює роль ендоканабіноїдів у тому, що вчені визначили як "гедоністичний голод", або пошук їжі як задоволення, а не необхідність.

У цьому сенсі важливим є дослідження, опубліковане в 2012 році в журналі Neuropharmacology: вчені розділили лабораторних мишей на дві групи - одну, яка отримувала цукор, а іншу цукор плюс ТГК; Навіть якщо ТГК не впливав на кількість споживаного цукру в обох групах, миші, які отримували ТГК, виявляли «гедоністичну» реакцію на їжу, а концентрація дофаміну, нейромедіатора, який бере участь у механізмах винагороди та винагороди, зростала в їх мозку; ці індуковані ТГК ефекти були скасовані в присутності антагоніста CB1. (24)

Це вказує, як зазначалося в інших дослідженнях, що SEC бере участь у сприйнятті "прийняття" даної їжі чи ні.

Завершення

У цій статті ми бачили, як SEC має значну присутність у шлунково-кишковому тракті і як він бере участь у регуляції важливих функцій - від почуття голоду до всмоктування поживних речовин з їжі.

Дія на один із цих механізмів за допомогою використання фітоканабіноїдів, канабіноїдоподібних препаратів, антагоністів або препаратів, які перешкоджають біосинтезу або деградації ендоканабіноїдів, може бути ефективною стратегією лікування численних шлунково-кишкових розладів, від функціональних розладів до ожиріння, від хронічне запалення до порушень моторики.

Бібліографія

1) Mechoulam R, Ben-Shabat S, Hanus L, et al. "Ідентифікація ендогенного 2-моногліцериду, присутнього в кишці собак, який зв'язується з канабіноїдними рецепторами". Biochem Pharmacol. 1995 29 червня; 50 (1): 83-90.

2) Пінто Л, Іццо А.А., Касьо М.Г., Бісоньо Т., Хосподар-Скотт К., Браун Д.Р., Масколо Н, Ді Марцо V, Капассо Ф. "Ендоканабіноїди як фізіологічні регулятори руху товстої кишки у мишей." Гастроентерологія. 2002 липень; 123 (1): 227-34.

3) Casu MA, Porcella A, Ruiu S, Saba P, Marchese G, Carai MA, Reali R, Gessa GL, Pani L: “Диференціальний розподіл функціональних канабіноїдних рецепторів CB1 у шлунково-кишковому тракті миші”. Eur J Pharmacol 459: 97-105, 2003

4) Райт К, Руні Н, Фіні М, Тейт Дж, Робертсон Д, Велхем М, Уорд С. “Диференціальна експресія канабіноїдних рецепторів у товстій кишці людини: канабіноїди сприяють загоєнню епітеліальних ран”. Гастроентерологія. 2005 серпня; 129 (2): 437-53.

5) Pesce M, D'Alessandro A, Borrelli O, et al. Ендоканабіноїдні сполуки, пов’язані із захворюваннями шлунково-кишкового тракту. J Cell Mol Med.2018 лютого; 22 (2): 706–715.

6) Esposito G, Capoccia E, Turco F, et al. "Пальмітоїлетаноламід покращує запалення товстої кишки через кишкову глію/мито, як рецептор 4-залежну активацію PPAR-α". Кишечник. 2014 серпня; 63 (8): 1300-12.

7) Yamasaki T, Hemond C, Eisa M, et al. "Змінна епідеміологія хвороби гастроезофагеального рефлюксу: чи пацієнти молодшають?". J Neurogastroenterol Motil. 2018 жовтня 1; 24 (4): 559-569.

8) Beaumont H, Jensen J, Carlsson A et al. "Вплив дельта9-тетрагідроканабінолу, агоніста канабіноїдних рецепторів, на спрацьовування тимчасових релаксацій нижнього стравохідного сфінктера у собак та людей". Br J Pharmacol 12009; 56: 153-162.

9) Lehmann A, Blackshaw LA, Branden L. "Агонізм каннабіноїдних рецепторів пригнічує тимчасові розслаблення і рефлюкс нижнього стравохідного сфінктера у собак". Гастроентерологія 2002; 123: 1129-1134.

10) Софія Р.Д., Діамантіс З., Едельсон Дж. "Вплив Δ9-тетрагідроканабінолу на шлунково-кишковий тракт щура". Фармакологія 1978; 17: 79-82.

11) Izzo AA, Capasso F, Costagliola A, et al. "Ендогенний тон каннабіноїдів послаблює накопичення рідини, викликаної холерним токсином у мишей". Гастроентерологія. 2003 вересень; 125 (3): 765-74.

12) Landi M, Croci T, Rinaldi-Carmona M, Maffrand JP et al. "Модуляція спорожнення шлунка та шлунково-кишкового транзиту у щурів через кишковий каннабіоноїдний рецептор Cb1". Наш J Pharmacol 2002; 450: 77-83.

13) Рот Ш. "Стереоспецифічний пресинаптичний інгібуючий ефект Δ9-тетрагідроканабінолу на холінергічну передачу в міентеріальному сплетенні морської свинки". Канадський журнал з фізіології та фармакології, 1978, 56 (6): 968-975.

14) Капассо Р, Борреллі Ж, Авіелло Г, Романо Б, Скалісі С, Капассо Ж, Іццо А.А. "Каннабідіол, витягнутий з Cannabis sativa, вибірково пригнічує запальну гіпермоторику у мишей". Br J Pharmacol. 2008 липень; 154 (5): 1001-8.

15) Коутс А.А., Іццо А.А. "Шлунково-кишкова фармакологія канабіноїдів: оновлення". Curr Opin Pharmacol 2004; 4: 572–579.

16) Ташлер У, Хасеноерл С, Сторр М, Шичо Р. "Каннабіноїдні рецептори в регулюванні тракту ШКТ: експериментальні докази та терапевтична значимість". Handb Exp Pharmacol. 2017; (239): 345.

17) Белкайд Y, Гаррісон OJ. "Гомеостатичний імунітет і мікробіота". Імунітет 2017; 46: 562-576

18) Muccioli GG, Naslain D, Bäckhed F, et al. "Ендоканабіноїдна система пов'язує мікробіоти кишечника з адипогенезом". Mol Syst Biol.2010 липень; 6: 392.

19) Mehrpouya-Bahrami P, Chitrala KN, Ganewatta MS та ін. "Блокада канабіноїдного рецептора CB1 змінює мікробіоти кишечника та послаблює запалення та ожиріння, спричинене дієтою". Sci Rep. 2017 15 листопада; 7 (1): 15645.

20) Форсайт П, Кунце, штат Вашингтон. "Голоси зсередини: мікроби в кишечнику та ЦНС." Cell Mol Life Sci.2013 січня; 70 (1): 55-69.

21) Rousseaux C1, Thuru X, Gelot A, Barnich N, Neut C, et al. "Lactobacillus acidophilus модулює кишковий біль і викликає опіоїдні та каннабіноїдні рецептори". Nat Med.2007 січня; 13 (1): 35-7.

22) Сорія-Гомес Е, Белоккіо Л, Регеро Л та ін. "Ендоканабіноїдна система контролює споживання їжі за допомогою нюхових процесів". Nature Neuroscience 2014: 17; 407–415.

23) Кох М, Варела Л, Кім Дж.Г. та ін. "Гіпоталамічні нейрони POMC сприяють індукованому канабіноїдами годуванню". Природа. 2015 5 березня; 519 (7541): 45-50.

24) De Luca MA, Solinas M, Bimpisidis Z, et al. "Канабіноїдне полегшення поведінкової та біохімічної реакції гедонічного смаку". Нейрофармакологія 2012; 63 (1): 161-168

Використання нашого вмісту в комерційних цілях заборонено.
Якщо ви завантажуєте та використовуєте наш вміст, він буде призначений виключно для навчальних цілей і завжди повинен бути належним чином акредитований.