дисфункція

  • предметів
  • реферат
  • вступ
  • Нові фактори, що впливають на дисфункцію ендотелію, пов’язану з ожирінням у дітей
  • Технологічний прогрес у вимірюванні ендотеліальних функцій, пов’язаних із ожирінням
  • Маркери пошкодження ендотелію та відновлення у дітей із ожирінням
  • Нові висновки щодо лікування дисфункції ендотелію
  • Майбутні виклики та перспективи
  • висновки
  • Звіт про фінансову підтримку
  • розкриття інформації

предметів

  • Педіатричні дослідження
  • Трансляційні дослідження

реферат

Дитяче ожиріння загрожує здоровому майбутньому дітей у нашому суспільстві, оскільки воно пов'язане зі збільшенням серцево-судинної захворюваності та смертності в подальшому житті. Дисфункція ендотелію, перший крок у розвитку атеросклерозу, вже є у дітей, що страждають ожирінням, і може бути цільовим фактором ризику. Досягнення технологій за останні роки дозволили неінвазивні вимірювання ендотеліального гомеостазу у дітей. Зрештою ці теми почнуть отримувати увагу, яку вони заслуговують. Метою даної роботи є узагальнення останніх знань про дисфункцію ендотелію при дитячому ожирінні. Ми обговорюємо методологічні досягнення у вимірюванні периферичних ендотеліальних функцій та нещодавно виявлені діагностичні маркери судинного гомеостазу. Нарешті, представлені майбутні виклики та перспективи щодо ефективного вирішення катастрофічного збільшення серцево-судинної захворюваності та смертності, які спричинять ожиріння дітей, якщо не лікувати їх оптимально.

Початок атеросклерозу, дисфункції ендотелію артерій, починається рано в житті і помітно прискорюється в умовах дитячого ожиріння. Ожиріння представляє серйозний ризик для здоров'я дітей та збільшує ризик розвитку клінічно явних серцево-судинних захворювань у дорослих дорослих (1). Хоча поширеність дитячого ожиріння різко зросла за останні три десятиліття, зараз, як видається, показники досягли плато у більшості країн. В даний час близько 20% дітей та підлітків у віці від 12 до 19 років страждають ожирінням у Сполучених Штатах (2).

Цей зростаючий інтерес до ендотеліального гомеостазу приніс нові лабораторні методи дослідження ендотелію на клітинному рівні. Ендотеліальні мікрочастинки (EMP) (12, 13), а також ендотеліальні клітини-попередники (EPC) (14) та циркулюючі ангіогенні клітини (CAC) (15) з’явилися як маркери пошкодження та відновлення ендотелію. Всі вони брали участь у процесі дисфункції ендотелію, пов’язаної з ожирінням у дітей (16, 17). Таким чином, комбінована оцінка цих клітинних маркерів та ендотеліальної судинорозширювальної функції може представляти перспективну можливість оптимізувати стратифікацію ризику та керувати первинною медичною допомогою дітей, що страждають ожирінням.

У цьому огляді ми зосереджуємось на узагальненні останніх висновків про дисфункцію ендотелію у дітей із ожирінням. Ми обговорюємо методологічні досягнення у вимірі ендотеліальних функцій та нові біомаркери судинного гомеостазу. Нарешті, ми досліджуємо майбутні виклики та перспективи лікування дитячого ожиріння.

Нові фактори, що впливають на дисфункцію ендотелію, пов’язану з ожирінням у дітей

У дітей, що страждають ожирінням, присутній багато факторів серцево-судинного ризику, які негативно впливають на функцію ендотелію (18). Ендотеліальна дисфункція узагальнює сукупний тягар цих факторів ризику і, отже, може бути чудовим сурогатним маркером ранніх серцево-судинних захворювань ( Фігура 1 ). Фактори ризику для дітей, що страждають ожирінням, включають не лише класичні серцево-судинні фактори ризику, такі як гіпертонія (19), але також нещодавно відкриті цитокіни та сигнальні молекули, включаючи мікроРНК (miRNA). Вплив цих факторів було продемонстровано в клінічних та базових дослідженнях, і ми обговорюємо останні дані в цій галузі нижче.

Детермінанти дисфункції ендотелію, пов’язаної з ожирінням у дітей. Зліва наведено фактори серцево-судинного ризику, які можуть впливати на функцію ендотелію у дітей, що страждають ожирінням. Праворуч розташовані неінвазивні методи оцінки макросудинної (ящуру) та мікросудинної дисфункції ендотелію (Endo-PAT).

Повнорозмірне зображення

  • Завантажте слайд PowerPoint

Гіпертонія у підлітковому віці (20) може призвести до важкої дисфункції судинного ендотелію у зрілому віці (21). У дітей до пубертатного періоду ожиріння сильно пов'язане з гіпертонією. Однак, протилежно, ожирілі діти в передпубертатному періоді демонструють кращу функціональну здатність свого ендотелію, ніж нормальна вага з нормальною вагою (22). Відповідно, у маленьких дітей, що страждають ожирінням, розвивається швидка адаптаційна реакція судин на підвищені потреби в кровотоці. Радтке та ін. (23) нещодавно надали докази на підтримку цієї теорії. Вони провели тест на холодний тиск для вимірювання зміни артеріального тиску у відповідь на стрес у дітей без відомих факторів серцево-судинного ризику. Діти з позитивним тестом і, отже, підвищеним ризиком гіпертонії, виявляли більшу ендотеліальну здатність. Концепція, згідно з якою маленькі діти з ожирінням здатні викликати адаптивну реакцію ендотелію на стрес, може також пояснити, чому 6-місячні фізичні вправи не покращують опосередковану потоком ендотелію залежну дилатацію плечової артерії (24), тоді як численні дослідження фізичних вправ показали, що позитивні ефекти тренувань на ендотеліальний статус у дітей (після) статевого дозрівання (25). Таким чином, наслідки гіпертонії на дисфункцію ендотелію є складними і на них впливає розвиток пубертату.

Дисліпідемія - ще один сильний фактор, що впливає на порушення функції ендотелію у дітей, що страждають ожирінням. Підвищений рівень холестерину ЛПНЩ характерний для дорослих із ожирінням, але рідко спостерігається у дітей із ожирінням (19). Тому нещодавно увага переключена на холестерин ЛПВЩ. Холестерин ЛПВЩ пов'язаний із зменшенням серцево-судинного ризику серед дорослого населення (26). Несподівані фармакологічні спроби підвищити рівень холестерину ЛПВЩ у дорослих не показали зниження ризику розвитку коронарних подій (27). Однак ЛПВЩ - це складний ліпопротеїн, що містить понад 1000 ліпідів та 70 білків (28). Цей універсальний склад може бути основою для різноманітності ефектів ЛПВЩ, включаючи його антиоксидантні та протизапальні властивості. У цьому документі Matsuo et al. (29) показали, що функція ЛПВЩ порушена у дітей із ожирінням. Зокрема, ЛПВЩ у молодих пацієнтів із ожирінням менш здатний стимулювати ендотеліальну активність синтази оксиду азоту і, отже, функцію ендотелію (30). Шестимісячна вправа сприяла тенденції до поліпшення функції ЛПВЩ, для чого автори припустили, що тренування не було таким інтенсивним, щоб досягти статистичної значущості (29).

Недавні досягнення в цій галузі також дозволяють припустити, що ЛПВЩ є основним носієм мікроРНК (31). miРНК - це невеликі (20-25 нуклеотидів) некодуючі молекули РНК, які регулюють експресію білків, що кодують гени, і з’являються як нові біомаркери та терапевтичні мішені. Виявлення мікроРНК, які конкретно стосуються перших ознак дезадаптації ендотелію, може дозволити більш раннє виявлення дітей із ожирінням, що мають підвищений серцево-судинний ризик (31). Крім того, у дорослих фізичні вправи можуть принести користь ЛПВЩ для отримання більш проангіогенного профілю мікроРНК в ендотеліальних клітинах (32). Необхідно довести, чи стосується це також дітей.

Адипоцити виділяють велику кількість цитокінів, які називаються адипокінами, і тому жирова тканина відповідає критеріям ендокринного органу (40). При дитячому ожирінні гіпертрофічна жирова тканина атакується макрофагами, що призводить до посиленої регуляції молекул адгезії адипоцитів. Цей процес призводить до діапедезу моноцитів і ініціює порочне коло адипогенезу та запалення (41). Кілька адипокінів мають прямий вплив на ендотеліальні функції, включаючи лептин та адипонектин (42, 43). Чемерин, новий адипокін на перехресті між запаленням та ожирінням, також, ймовірно, впливає на ендотелій судин. Підвищений рівень хемерину в циркуляції спостерігався у дітей із ожирінням (44), що тісно корелює зі ступенем дисфункції ендотелію. Крім того, додавання хемерину до культивованих ендотеліальних клітин збільшило регуляцію експресії молекул адгезії для білих кров'яних клітин. Крім того, ожиріння та запалення у дітей призводять до окисного стресу (45, 46, 47), оскільки вони індукують вироблення активних форм кисню та зменшують антиоксидантну здатність.

Як і у дорослих, апное сну дуже поширене у дітей із ожирінням (48) і погіршує функцію ендотелію (49). Взаємозв'язок між апное сну, ожирінням у дітей та запаленням нещодавно вивчали шляхом вимірювання рівня циркуляції пентраксину-3, відносно нового біомаркеру серцево-судинного ризику (50). Рівні пентраксину 3 у плазмі крові позитивно корелюють з ІМТ та тяжкістю синдрому обструктивного апное сну у дітей із ожирінням. Далі, Kim et al. продемонстрували, що пентраксин-3 корелює з кількістю циркулюючих ЕМП у дітей із ожирінням (51). Подальші дослідження пентраксину-3 як нового біомаркеру при ожирінні серед дітей можуть бути цікавими.

Інсулінорезистентність характерна для дітей та підлітків із ожирінням. Взаємні взаємозв’язки між інсулінорезистентністю та дисфункцією ендотелію викликають порочний цикл, який призводить до метаболічних, ниркових та серцево-судинних захворювань (52). Інсулін є потужним судинорозширювальним засобом (53). Однак у випадку інсулінорезистентності ендотеліальні клітини селективно стійкі до цих судинорозширювальних ефектів. Інсулін стимулює вироблення ендотеліну-1, потужного судинозвужувального засобу (54). У здорових пацієнтів екзогенний ендотелін-1 призводив до зниження периферичної чутливості до інсуліну (55). Коротше кажучи, інсулінорезистентність може призвести до дисфункції ендотелію і навпаки.

Психосоціальний дистрес дуже поширений у дітей, що страждають ожирінням (56). Крім того, показники гніву, депресії та тривоги негативно корелюють із функцією ендотелію у здорових дітей (57). Однак механізми, швидше за все, мають постнатальне походження, оскільки нещодавнє велике популяційне дослідження не виявило кореляції між стресом матері під час вагітності та функцією ендотелію у дітей у віці від 10 до 12 років (58). Однак необхідно дослідити, чи підвищують психологічні властивості серцево-судинний ризик дітей із ожирінням.

Як висновок, стрімко зростаюча поширеність дитячого ожиріння явно пробудила наукове співтовариство. Тим не менше, щоб запобігти катастрофічному збільшенню частоти серцево-судинних захворювань, нам потрібно збільшити та вдосконалити наше розуміння механізмів, що лежать в основі ендотеліальної дисфункції, пов'язаної з ожирінням у дітей. Нові неінвазивні методи оцінки ендотеліальної функції тепер можна легко використовувати у дітей, залишаючи місце для ретельних клінічних та поступальних досліджень. У наступних розділах ми обговорюємо ці технологічні досягнення в методології.

Технологічний прогрес у вимірюванні ендотеліальних функцій, пов’язаних із ожирінням

Більше 20 років тому для вимірювання ендотеліальної функції був введений перший неінвазивний метод, який називається дилатацією, опосередкованою потоком (ящур). Нещодавно була розроблена периферична артеріальна тонометрія (Endo-PAT) для подолання залежності від користувача недоліків ящуру (60). Для Endo-PAT пневматичний зонд розміщений на обох вказівних пальцях. Потім, як і метод ящуру, сфігмоманометр вдувається до супраосистолічного тиску, що змушує перехідну оклюзію плечової артерії. Розведення, спричинене напругою зсуву, в малих посудинах опору спричиняє різниці тисків, які реєструються та виражаються як амплітуди імпульсних хвиль. Потім програмне забезпечення, що постачається із системою Endo-PAT, автоматично обчислює індекс реактивної гіперемії (RHI) як відношення амплітуди пульсової хвилі, що починається через 90 с після оклюзії протягом 60 с, поділене на базову амплітуду пульсової хвилі. На відміну від ящуру, оцінка вазодилатаційного розширення ендотелію неможлива.

Маркери пошкодження ендотелію та відновлення у дітей із ожирінням

Дисбаланс між пошкодженням ендотелію та відновленням. Існує дисбаланс між пошкодженням ендотелію (більша кількість циркулюючих ЕМП) та репарацією ендотелію (менша кількість ЕРК та порушення функції САС) при дисфункції ендотелію, пов’язаній із ожирінням у дітей ( b ), тоді як показана збалансована ситуація для дітей із нормальною вагою. Занадто ( a ).

Повнорозмірне зображення

  • Завантажте слайд PowerPoint

САС - це найсучасніші клітинні гравці у процесі регенерації судин. САС - це прикріплені одноядерні клітини, які з’являються через 4-7 днів культивування мононуклеарів периферичної крові в середовищі клітин ендотелію за допомогою пластинок, покритих фібронектином (77). Вони сприяють відновленню ендотелію, залучаючи циркулюючі ЕРС у кров та стимулюючи їх інтеграцію до пошкодженого ендотелію шляхом секреції ангіогенних факторів росту. Дорослі з ожирінням мають знижений і дисфункціональний САС (78). У дітей, що страждають ожирінням, САС має функціональний дефект (79), що зміщує баланс у цих дітей ще більше до вищих пошкоджень ендотелію та зниження здатності до відновлення ( Малюнок 2 ).

На відміну від САС серед дорослих із ожирінням, САС молодих людей із ожирінням все ще не стійкий до проангіогенних ефектів лептину. Адипокіновий лептин, відомий насамперед своєю роллю в регуляції гомеостазу та апетиту людської енергії (80), має кілька атерогенних, тромботичних та ангіогенних ефектів на серцево-судинний гомеостаз (81). У цьому контексті лептин підвищує міграційну активність САС у дорослих із нормальною вагою (82). У дорослих із ожирінням стійкість САС до лептину може бути переможена втратою ваги (83). Цікаво, що міграційна здатність САС у дітей із нормальною вагою не може бути додатково покращена після стимуляції лептином, що припускає, що функція САС, ймовірно, буде максимальною у дітей із нормальною вагою (79).

На закінчення, нові клітинні маркери пошкодження та відновлення ендотелію можуть дозволити дослідникам отримати глибше розуміння біології ендотелію дітей, що страждають ожирінням. Зараз роботи in vitro дозволяють припустити, що ці маркери не тільки відображають стан ендотелію, але й ефективно сприяють прогресуванню або звороту дисфункції ендотелію при патологічних станах. Результати дослідження щодо маленьких дітей із ожирінням обговорюються в наступних параграфах.

Нові висновки щодо лікування дисфункції ендотелію

Дисфункція ендотелію традиційно вважається оборотним процесом. Втрата ваги за рахунок зменшення споживання калорій та/або збільшення фізичної активності вирішує багато факторів серцево-судинного ризику, пов’язаних з дисфункцією ендотелію у дітей із ожирінням (84). На додаток до непрямих наслідків, втрата ваги безпосередньо впливає на ендотелій, стимулюючи ендотеліальну синтазу оксиду азоту (85). У дітей, що страждають ожирінням, поєднання дієти та фізичних вправ може покращити функцію макросудинного ендотелію лише через 6 - 8 тижнів (86, 87). Однак для поліпшення функцій мікросудинного ендотелію необхідні 10-місячна контрольована дієта та фізичні вправи (88). Таким чином, дисфункція мікросудинного ендотелію виявляється набагато важчою, ніж макросудинна дисфункція ендотелію. Його тривала присутність цілком може пояснити невідповідність часу, необхідну для подолання ендотеліального розладу і, таким чином, зменшення серцево-судинного ризику.

На додаток до поліпшення функції мікросудинного ендотелію, у дітей, що страждають ожирінням, спостерігається диференціальний набір EPC та EMP. У нашій недавній роботі у ожирілих дітей спостерігається пік вмісту ЕПК у крові через 5 місяців дієти та фізичних вправ, тоді як через 10 місяців спостерігається значне зменшення циркулюючої ЕМП. Через 10 місяців рівень ЕРС повернувся до вихідного рівня. Ми вважаємо, що потреба у великій кількості ЕРС була усунена, оскільки пошкодження ендотелію значно зменшено. У великій групі дітей молодшого шкільного віку 1 рік фізичних вправ кожного навчального дня призводив до значного збільшення кількості ЕПК (89). Однак лише 13% з цих дітей страждали ожирінням або надмірною вагою, що встановлює межі для порівняння. Наскільки нам відомо, вплив дієти та фізичних вправ на кількість циркулюючих ЕМП у дітей із ожирінням не описано. Цікаво, що мікрочастинки, включаючи ЕМП, можна вважати корисними чи шкідливими (73), а тому додатковою інформацією про ЕМП у дітей, що страждають ожирінням, було б цікаво.

Майбутні виклики та перспективи

висновки

В останні роки увага була перенесена на механізми порушення функцій ендотелію, пов’язані з ожирінням у дітей після початкового періоду, коли всі очі були прикуті до дорослих із ожирінням. В даний час досліджуються клітинні та біохімічні детермінанти дисфункції ендотелію, пов’язаної з дитячим ожирінням. На додаток до значної активації ендотелію, дисфункції та пошкодження, діти з ожирінням мають знижену здатність до ендогенного відновлення судин. Ендотеліальну дисфункцію в судинах з меншим опором також здається важче перемогти, ніж ендотеліальну дисфункцію великих судин. Зрозуміло, що потрібно набагато більше досліджень, щоб повністю зрозуміти мікро- та макросудинну дисфункцію ендотелію, пов’язану з ожирінням у дітей у всіх її аспектах. Ми усвідомлюємо, що для цього потрібні значні інвестиції, але соціально-економічне навантаження на дітей з ожирінням, які не отримують оптимального лікування і які охоплюють дорослих із ожирінням дорослих із розвитком супутніх захворювань, ще більше. В даний час ці витрати оцінюються в 19 000 доларів на людину (94). Нарешті, дослідження слід розпочинати не лише з наукових причин, але, що ще важливіше, для захисту серцево-судинного майбутнього дітей із ожирінням у нашому суспільстві.

Звіт про фінансову підтримку

Фінансової підтримки для підготовки цього рукопису не надано.

розкриття інформації

Автори не мають фінансових відносин, що стосуються розкриття цієї статті.