Естроген бісфенол А навколишнього середовища та порушення фертильності у жінок

Анотація:

В даний час поширеність розладів фертильності серед чоловіків та жінок є дуже високою, страждаючи приблизно 10-15% пар. Зокрема, фактори навколишнього середовища сприяють зростанню тенденції безпліддя. Людство дедалі більше піддається дії різних промислових хімічних речовин, найбільшу кількість становлять речовини т. Зв екологічні естрогени, найпоширенішим з яких є бісфенол А (BPA). Він міститься в основному в пластикових пляшках, різній харчовій упаковці, трубах, одязі та в деяких видах паперу. Завдяки своїй структурній схожості з ендогенними естрогенами, він втручається у фізіологічні процеси в організмі та бере участь у етіопатогенезі кількох морфологічних або функціональних змін у репродуктивній системі, що може призвести до безпліддя. Ефекти BPA залежать від часу, тривалості та інтенсивності впливу. Найбільш чутливим є період розвитку особистості, коли навіть невеликі дози BPA можуть мати постійні наслідки не лише для фертильності.

фертильності

Ключові слова: бісфенол А, екологічні естрогени, безпліддя, яєчники, ксеноестрогени

* Усі таблиці, графіки та малюнки, які є частиною статті, можна знайти у вкладеному PDF-файлі в кінці дослідження.

Вступ

Поширеність розладів народжуваності серед чоловіків та жінок має постійно зростаючу тенденцію. В даний час це вражає близько 10-15% пар, при цьому 20-35% причин безпліддя у жінок, 20-30% у чоловіків, 25-40% - проблема обох сторін і 10-20% - причина. Причини безпліддя можуть бути різними, але частка факторів навколишнього середовища та способу життя, які часто тісно пов'язані між собою, передбачається в загальному результаті збільшення. Людство дедалі більше стикається із синтетичними речовинами, що використовуються у промисловості, найбільша кількість хімічних речовин т.зв. екологічні естрогени. На цій підставі його іноді називають `` глобальною гіперестрогенією '' (1).

Бісфенол А

Вплив BPA на розлади жіночої фертильності

Безпліддя у жінок визначається як неможливість досягти вагітності протягом 12 місяців, відповідно. неможливість виносити плід. Статистично, 35% безпліддя у пари є репродуктивною дисфункцією у жінки. Навколишнє середовище в даний час сприяє значній тенденції до зростання поширеності безпліддя (1). BPA бере участь у жіночому безплідді, спричиненому органічними, а також функціональними змінами в репродуктивній системі. У літературі є багато робіт щодо рівня BPA у безплідних пацієнтів. Казерта та ін. виміряли значно вищий рівень BPA у сироватці крові у пацієнтів, які страждають на безпліддя з різних причин, порівняно з контрольною групою фертильних жінок (6). BPA впливає на внутрішньоутробний розвиток яєчників, змінює синтез стероїдних гормонів, а в зрілому віці впливає на дозрівання фолікулів. Вважається однією з можливих причин синдрому полікістозу яєчників і негативно впливає на фертильність за допомогою інших механізмів. Також було показано, що це негативно впливає на рівень імплантації та нідації вже заплідненої яйцеклітини, а також на порушення раннього ембріогенезу. Вплив на інші репродуктивні органи менш вивчений, але попередні дослідження також показали патологічні зміни в фаллопієвих трубах та матці, які пов'язані з BPA (7).

BPA викликає репродуктивну дисфункцію у жінок за допомогою таких механізмів:

  1. Вплив на яєчники

BPA негативно впливає на фертильність жінок, викликаючи морфологічні зміни яєчників, а також перешкоджаючи стероїдогенезу та порушенням їх ендокринної функції. Ефект BPA залежить від часу, тривалості та швидкості впливу. Вже пренатальна дія може мати серйозні наслідки для фертильності жінки, перешкоджаючи оогенезу або синтезу статевих гормонів.

  1. Оогенез та резерв яєчників

Кілька досліджень in vitro та тварин in vivo підтвердили участь BPA у дворівневому пренатальному оогенезі - порушуючи перший мейотичний поділ у яєчнику плода та впливаючи на фолікулогенез. BPA спричиняє зміну мейозу через порушення диз'юнкції або рекомбінації між гомологічними хромосомами. Дослідження кількості BPA у фолікулярній рідині дорослих жінок показало, що більша частота перших порушень мейотичного поділу була пов’язана з підвищеним рівнем BPA, що призводило до різних хромосомних відхилень до анеуплоїдії (8). Другим механізмом дії BPA є утворення незакритих ооцитів та утворення поліооцитарних фолікулів. BPA також відповідає за зменшення загальної кількості первинних фолікулів та розповсюдження первинних, вторинних та антральних фолікулів, що призводить до зменшення загального резерву яєчників (9). Дія цього ксентоестрогену на зрілі фолікули також прискорює їх диференціювання в антральні фолікули (10). Надмірна фолікулярна атрезія та регресія жовтого тіла також можуть бути викликані активацією каспази-3, одного з ключових ферментів для регуляції апоптозу (11).

Більшість із цих змін відбулися після впливу низьких рівнів BPA. Високі дози BPA можна вважати високотоксичними.

  1. Стероїдогенез

BPA як екологічний естроген, завдяки своїй гормональній активності, перешкоджає виробленню статевих гормонів в яєчниках. Впливаючи на синтез ферментів, що беруть участь у стероїдогенезі, та інгібування 5-альфа-гідроксилази, це спричиняє збільшення загального рівня тестостерону. Він впливає на рівень естрогену дозозалежно - у низьких кількостях діє проестрогенно, але високі дози пригнічують синтез естрогену. В експериментальному дослідженні лютеїнових клітин, отриманих від жінок, які перенесли операцію за негінекологічними показаннями, також спостерігалося значне зменшення продукції прогестерону після впливу BPA in vitro (12). Результати роботи на антральних фолікулах миші були непомітними, де автори відзначали значне зниження синтезу прогестерону, дегідроепіандростерону, андростендіону, естрону, тестостерону та естрадіолу після лікування BPA (13).

  1. Синдром полікістозу яєчників (СПКЯ)

СПКЯ (синдром Штейна-Левенталя) є однією з найпоширеніших ендокринопатій у жінок дітородного віку з поширеністю від 5 до 10%. Приблизно у 15-20% безплідних жінок він вважається причиною безпліддя і є найпоширенішою причиною менструальних розладів (14). СПКЯ характеризується підвищеною продукцією андрогенів яєчників та надниркових залоз, клінічною та/або біохімічною гіперандрогенією та наявністю полікістозу яєчників на УЗД. Збільшення поширеності цього захворювання пов’язане з впливом естрогенів навколишнього середовища. Багато досліджень повідомляють про більш високий рівень BPA у пацієнтів із цим захворюванням. BPA відіграє важливу роль в етіології СПКЯ, але також впливає на інші його фенотипові прояви (3.14).

Експериментальні дослідження показали, що у пренатальних та новонароджених щурів, які зазнали низьких доз BPA, згодом розвинулися кісти яєчників, а також порушення менструального циклу та надмірна секреція тестостерону. Високі дози BPA, введені під час внутрішньоутробного розвитку, призвели до кіст яєчників та накопичення великих антральних фолікулів (15). Механізми дії ще не з’ясовані до кінця. Було підтверджено прямий вплив BPA на клітини міжклітинної тканини яєчників, які згодом виробляли більшу кількість тестостерону. Одночасно BPA збільшує частку вільного, гормонально активного тестостерону, оскільки діє як можливий ліганд молекули глобуліну, що зв’язує статевий гормон (SHBG), на якій він займає місця зв’язування (16). Значно вищі рівні BPA були виявлені в сироватці/сечі хворих на СПКЯ порівняно з контролем у здорових жінок, причому BPA корелював із загальним та вільним тестостероном, дегідроепіандростероном сульфатом та шкалою Феррімана-Голлуея, що використовується для визначення ступеня гірсутизму (17).

Сам гіперандрогенний стан також бере участь у підвищенні рівня BPA у цих пацієнтів. Метаболізм BPA суттєво впливає на метаболізм андрогенів у печінці, що підтверджено епідеміологічними дослідженнями, що показують значно підвищений рівень BPA у чоловіків порівняно зі здоровими жінками. Таким чином, підвищений рівень BPA є не лише причиною, а й наслідком СПКЯ, створюючи замкнене коло (18).

  1. Матка, матка

У літературі також є кілька робіт, що стосуються впливу BPA на маткові труби та матку. Експериментальні дослідження показали розвиток прогресуючих проліферативних уражень епітелію в матковій трубі, які вже мали місце під впливом мінімальних доз BPA. Подібні проліферативні ураження також мали місце в ендометрії, поряд із більшою частотою виникнення стромальних поліпів та ендометріозу (1).

  1. Гіпоталамус і гіпофіз

BPA впливає на стероїдогенез не тільки безпосередньо на рівні яєчників, але і втручаючись у центральну регуляцію синтезу гормонів. Високі дози (500 мкг/кг/добу) можуть спричинити незворотну центральну аменорею, менші кількості викликають лише індивідуально різну гормональну дисрегуляцію. Після впливу BPA транскрипція гена кіспептину, який є головним регулятором і пусковим механізмом імпульсної секреції гонадоліберину (GnRH), послаблюється. Крім того, BPA безпосередньо пригнічує вироблення GnRH в гіпоталамусі та гонадотропні гормони в гіпофізі. Однак дослідження морфологічних змін у гіпоталамо-гіпофізарній області у тварин в експерименті після впливу BPA показало парадоксальне збільшення кількості гонадотропних клітин в аденогіпофізі (1).

BPA та ЕКО (в пробірці запліднення)

Кілька авторів повідомляють про більш високий рівень BPA у сироватці крові у жінок з безпліддям з різних причин та нижчий рівень успішності запліднення in vitro у пацієнтів з більш високим рівнем BPA в сечі або сироватці крові (19). BPA негативно впливає на імплантацію та нідування заплідненої яйцеклітини в матку, знижує сприйнятливість ендометрія до функції плаценти та розвитку ембріонів, що може призвести до більш частих викиднів, особливо у першому триместрі. Робота Сугіури-Огасавари та його колег була зосереджена на вимірюванні рівня BPA у пацієнтів з повторними (2 або більше) викиднями. Вони виявили значно вищий рівень BPA у сироватці крові цих жінок у порівнянні зі здоровим контролем, а подальші обстеження виключили наявність будь-якого іншого захворювання, яке може спричинити повторні аборти (20). В іншому дослідженні у пацієнтів, які перенесли ЕКО, чітко продемонстровано зниження рівня успішності імплантації заплідненої яйцеклітини у тих пацієнтів, які мали більш високий рівень BPA в сироватці крові.

Висновок

Естрогени навколишнього середовища, серед іншого, відіграють значну роль у зростанні частоти порушень фертильності. BPA є одним із найпоширеніших, і в той же час його вплив на організм людини є найбільш вивченим. Найнебезпечнішим є внутрішньоутробний вплив, який може мати постійні наслідки, але також дія протягом життя пов’язане з розвитком різних захворювань. На додаток до порушень фертильності у жінок та чоловіків через гормональні, морфологічні або функціональні патогенетичні механізми, BPA відіграє важливу роль у розвитку багатьох інших захворювань, таких як напр. захворювання серцево-судинної системи, цукровий діабет 2 типу, захворювання щитовидної залози або кілька онкологічних, неврологічних та аутоімунних захворювань (2.21). Докази значної патогенності бісфенолу А у багатьох країнах стають предметом різних обмежень щодо його використання, особливо при виробництві виробів, призначених для дітей, і тому замінюються іншими, новішими бісфенолами (бісфенол S, AF, B…) які ще не заборонені, проте вони набагато токсичніші для людини.