Для того, щоб отримати доступ до цього вмісту, ви повинні бути ПІДПИСЧИКОМ FAPap 2021

може бути

Або якщо ви хочете, ви можете придбати цей товар за 10 €, натиснувши на піктограму

ЦІНИ

Підписка на FAP ap:
Це включає

  • Журнал: 4 модулі + 2 оціночні тести + акредитація + доступ до навчального змісту, опублікованого в попередні роки.
  • Монографія 2021: оновлення сну + тест на оцінку + акредитація.
ТарифиFAPap + Монографія 2021
Партнери AEPapПрофесіонали80 €
Мешканці60 €
Немає партнерівПрофесіонали100 €
Мешканці70 €
Інституційний170 €
Люди, які не підписалися, завантажують статтю: 10 €

КЛЮЧОВІ МОМЕНТИ

  • Триметиламінурія - рідкісне порушення метаболізму, спричинене посиленим виведенням триметиламіну (ТМА) із сечею та іншими секретами організму.
  • Первинна триметиламінурія успадковується аутосомно-рецесивно і спричинена дефектом ферментної системи флавінмоноксигенази 3 (FMO3).
  • Дефект печінкового окислення ТМА викликає його накопичення та елімінацію нирками, що спричиняє сильний запах гниючої риби (гнилої).
  • Перші симптоми проявляються в ранньому віці, але це недостатньо діагностується, і зазвичай спостерігається затримка його виявлення через незнання або затримку з консультацією.
  • Біохімічна діагностика вимагає спеціалізованих лабораторій. Визначення ізольованої кількості ТМА в сечі недостатньо для діагностики.
  • Молекулярно-генетичне дослідження дає остаточний діагноз з аналізом гена FMO3, що дозволяє виявляти асоційовані мутації.
  • Лікування ґрунтується на контрольованому відновленні попередників з їжі, головним чином з її основного джерела, N-оксиду ТМА (TMANO) та холіну.

ВСТУП

Триметиламінурія - це розлад, що характеризується інтенсивним запахом риби, що розкладається, що спричиняється збільшенням виведення пахучої, нетоксичної та сильно летючої сполуки - триметиламіну (ТМА) через сечу, повітря, що видихається, піт та інші виділення з організму., який створює дуже неприємний запах, аміак і подібний до запаху гнилої риби, тому він також відомий під назвою синдром запаху риби 1 .

Описано дві основні форми: первинна триметиламінурія генетичного походження, що виникає через рідкісну вроджену помилку в її метаболізмі, основною причиною якої є дефект ферментативної системи флавінмоноксигенази 3 (FMO3), який бере участь у трансформації триметиламіну, в N-оксид триметиламіну (TMANO), так що, коли його окиснення не вдається, велика кількість ТМА накопичується і елімінується, а набута форма, вторинна до захворювань печінки та нирок, має нормальну активність FMO3. Первинна форма становить більшість випадків 2 .

ЯК ВИРОБЛЯЄТЬСЯ?

ТМА - простий аліфатичний третинний амін, який утворюється в кишечнику шляхом бактеріального розкладу продуктів-попередників з раціону, головним чином ТМАНО (важливий компонент морської риби, особливо блакитної риби), холін, лецитин і карнітин, що містяться в яйці жовток, м'ясо органів (печінка, нирки), деяка риба, нежирне м'ясо та овочі (капуста, горох, квасоля).

ТМАНО та холін у кишці мікрофлорою кишечника відновлюються до триметиламіну, який поглинається пасивною дифузією через клітинні мембрани, потрапляє в ентерогепатичний кровообіг і виводиться печінкою. У гепатоцитах у нормальних умовах 95% ТМА перетворюється під дією ферменту FMO3 у ТМАНО, не запахне і добре розчинне у воді з'єднання, яке виводиться головним чином із сечею. Ферментативна активність внаслідок мутацій FMO3 гена, який кодує цей білок, перетворення ТМА в окислену форму відбувається не ефективно, або коли внаслідок надмірного розростання бактерій (у вторинній формі) генерується надмірне збільшення ТМА, окислення завдяки ферменту FMO3 недостатньо, він накопичується і відбувається його масове виведення, спричиняючи неприємний запах тіла 3 .

Генетика FMO3 та його варіанти

Ген FMO3 розташований на довгому плечі хромосоми 1 (q24.3) 4. На сьогоднішній день у гені FMO3 зареєстровано понад 300 варіантів або однонуклеотидних поліморфізмів (SNP). Деякі з них були визначені як патогенні мутації, які скасовують активність FMO3, викликаючи первинну триметиламінурію. Описано щонайменше 40 генних мутацій, які пов’язані з більшою чи меншою активністю ферменту, що дає можливість людям із захворюванням розвивати більш-менш важкі форми. У найважчих випадках спостерігаються мутації P153L та E305X 4 .

Існують транзиторні форми стосовно факторів, що змінюють окислювальну здатність ферменту, таких як вірусні інфекції (після вірусного гепатиту); незрілість окисної системи, особливо у недоношених дітей, немовлят та маленьких дітей, які мають низьку експресію FMO3 або сприяють перевантаженню субстратів; немовлят, яких годують молоком, що містить холін; наявність інгібіторів ферментів; надлишок харчових попередників ТМА; проблеми з нирками або печінкою; зміна кишкової флори; збільшення кишкового всмоктування та гормональних факторів (епізоди, яким сприяє менструація). Ці легкі або епізодичні форми зазвичай з’являються у гетерозиготних осіб. Як і первинна триметиламінурія, вона успадковується аутосомно-рецесивно (не пов'язано зі статтю), гетерозиготи або носії мутації FMO3 безсимптомні 6 .

ЧАСТОТА

У 1970 р. Гумберт та співавт. 1,2, описав перший випадок у шестирічної дівчинки, і в даний час в медичній літературі налічується понад 200 випадків. В Іспанії це недостатньо діагностується, і лише 5 опублікованих на сьогоднішній день 2,7-10, перша (чотирирічна дівчинка) була задокументована в Revista Medicina Clínica, в 2003 році 2. В даний час частота первинної триметиламінурії постійно переглядається, і опис нових випадків стає все частішим. За оцінками захворюваність становить один випадок на 40000 людей, а відсоток гетерозигот у загальній популяції досяг би 1% 2,8 .

КЛІНІКА

Перші симптоми з’являються в дитячому віці при введенні продуктів, багатих холіном і ТМАНО, за винятком поганого запаху тіла та галітозу, що може посилитися при підвищеному потовиділенні, підвищеній температурі, інтенсивних фізичних навантаженнях та у ситуаціях стресу чи емоційного стресу. відсутні симптоми, пов’язані з триметиламінурією. Однак синдром запаху риби не можна вважати доброякісним процесом, оскільки він спричиняє помітне погіршення соціальних відносин дитини, підлітка або дорослого, що впливає на школу, університет чи роботу і закінчується на особистій сфері. Її головними наслідками є створення ізоляції, заглиблення самооцінки та поява таких психологічних проблем, як розлади настрою, епізоди тривоги, компульсивна одержимість гігієною тіла, депресія та схильність до суїциду 6 .

ДІАГНОСТИКА

Ще кілька років тому діагноз базувався на клінічних симптомах плюс біохімічне визначення зразків сечі, ТМА як окремо, так і в поєднанні з його окисленою формою. Оральний стрес-тест після введення ТМА корисний для виявлення носіїв. Однак із появою молекулярного генотипу та визнанням причинних мутацій гомозиготну та носійну форми можна легко розпізнати.

Клінічний діагноз

Це встановлюється неприємним запахом тіла, який видають ці пацієнти. Виділений ТМА легко визначається нюховою системою людини на рівні 0,12 ppb, але засновувати діагноз на основі нюху є дуже суб'єктивним, і запах може бути викликаний іншими різними сполуками. Його наявність також часто епізодична і може не сприйматися під час обстеження дитини, і хоча запах здатний розрізняти концентрації до 1 частини з 10 9, однак, до 7% нормальних людей цього не роблять здатні це зробити. Клінічний діагноз орієнтовний, допускає підозру, але не підтверджує 5 .

Біохімічна діагностика

Ізольований високий рівень ТМА в сечі недостатній для діагностики, оскільки це може бути наслідком тимчасової високої екскреції внаслідок перепродукції, з раціону або через збільшення загальних субстратів у кишечнику. Крім того, будучи летючою сполукою, це може призвести до помилкових негативів у зразках сечі.

Методи ідентифікації присутності ТМА та його N-оксиду в сечі вимагають спеціалізованих лабораторій та експертного персоналу, як правило, непросто доступного, що включає такі методи, як газова хроматографія з мас-спектрометрією, для виявлення сполук, що викликають неприємний запах. Найбільш широко застосовувана ядерно-магнітно-резонансна спектроскопія завдяки своїй чутливості 11 .

Діагноз триметиламінурії базується на біохімічному дослідженні сечі з визначенням відсотка загальної ТМА (вільний ТМА плюс його метаболіт N-оксид), що виділяється із сечею у вигляді вільного неметаболізованого ТМА, що в нормальних умовах представляє до 9%; або його концентрація в сечі, виражена в мкмоль/ммоль креатиніну. Триметиламінурія вважається легкою, коли виводиться 10-39%, і важкою, якщо вона перевищує 40% 6,11 .

Визначення концентрації вільного неметаболізованого ТМА вимагає перорального навантажувального тесту після споживання звичайної дієти протягом попередніх тижнів та забору двох зразків сечі, отриманих до і після прийому свіжої морської риби або їжі. холіну і концентрація TMA і TMANO визначається кількісно за допомогою магнітно-резонансної спектроскопії. Концентрація ТМА у вихідній пробі сечі становить менше 5 мкмоль/ммоль креатиніну (нормальний діапазон), але при триметиламінурії вона підвищена, разом з не виявленими концентраціями ТМАНО і після перевантаження риби спостерігається значне збільшення обох. Концентрація вільного ТМА у сечі, що перевищує або дорівнює 10 мкг/мл (18-20 мкмоль/ммоль креатиніну), корелює з екскрецією 15-20 мг/добу, що, здається, являє собою поріг присутності асоційованого рибного запаху . з безладом 6,11 .

Крім того, нормальні суб'єкти виділяють як мінімум 90% у вигляді TMANO, але при первинній триметиламінурії визначення співвідношення TMANO/(TMA + TMANO) у сечі у гомозиготних пацієнтів значно знижується 10 .

Виявлення носія

Гетерозиготні родичі (носії) мають нормальні показники TMA та TMANO в сечі, і їх можна визначити за допомогою тесту на перевантаження продуктами-попередниками. Після тесту носії виділяють 20-30% загальної кількості ТМА у вигляді вільного аміну, тоді як звичайні особини виділяють менше 13% 12 .

Генетична діагностика

Підтверджуючий діагноз є складним і дорогим і ставиться за допомогою молекулярно-генетичного дослідження з аналізом послідовності мутацій гена FMO3 6 .

ЛІКУВАННЯ

В даний час не існує етіологічного лікування генетичної форми. Єдиний доступний - дієтичний, який базується на контрольованому зменшенні попередників ТМА, що надходять із дієти, головним чином з найбільшого її джерела (ТМАНО та холін). Діти або їх батьки виявлять продукти, які посилюють симптоми. Важливо заздалегідь зробити тест, щоб перевірити, чи неприємний запах зменшується. Також може бути корисним використовувати дієтичний календар на короткий проміжок часу, визначати дні присутності запаху риби та розпочати вивчення цієї хвороби 10 .

Дієта з низьким вмістом попередників 2,6,10

Він присутній у морських рибах, особливо блакитних, у головоногих молюсків, таких як восьминіг або кальмар, та у ракоподібних. Прісноводна риба має дуже низький вміст і не є проблемою.

Він входить до складу різних харчових продуктів, таких як яйця, м'ясо органів, деякі овочі, такі як бобові, квасоля, шпинат або горох, горіхи, соєві продукти, деяка риба (тріска і лосось), фаст-фуд (фаст-фуд), листя та квіти рід brassica: брюссельська капуста, цвітна капуста, брокколі. (Таблиця 1). Вони також можуть пригнічувати активність ферменту печінки FMO3 через вміст індолу.

Таблиця 1. Показувати/приховувати продукти-попередники

Холін є необхідною поживною речовиною, яка дуже необхідна для збалансованого харчування, і хоча він може бути синтезований меншою мірою за допомогою метилювання фосфатидилетаноламіну, суворий дефіцит дієти може спричинити такі важливі зміни, як жирова печінка, порушення функції нирок, неврологічні захворювання, затримка росту, кісткові розлади та канцерогенез.

Добова потреба в холіні для дітей та підлітків становить від 200 до 375 мг, а для здорових дорослих - від 425 до 550 мг у жінок та чоловіків відповідно. Грудне молоко містить приблизно 1,5 ммоль холіну на літр. Дитина може споживати 750 мкмоль, тому суворе обмеження холіну в їжі не рекомендується жінкам під час вагітності чи годування груддю, а також дітям у віці. Дефіцит холіну викликає споживання фолієвої кислоти, метилювання гомоцистеїну до метіоніну і виснаження відкладень фолієвої кислоти, тому доцільно доповнювати раціон рибофлавіном (вітамін В2) та фолієвою кислотою, бажано через їжу (зелені листові овочі або збагачені злаки).

Засоби гігієни тіла 5

Гелі, мило, лосьйони та креми для шкіри з кислим рН (5,5-6,5) для хімічної нейтралізації лужної ТМА. Ця комбінація створює менш летючу триметиламінову сіль, яка зменшує запах тіла, миється і допомагає видалити виділяється ТМА.

Зниження надлишкової кишкової продукції ТМА

У важких формах або з клінічних чи соціальних причин, з 2,5,6:

  • Пероральні антибіотики, такі як метронідазол, що даються зрідка або з перервами та короткими циклами по десять днів, можуть допомогти зменшити бактеріальну мікрофлору.
  • Абсорбенти: іонообмінні смоли або активоване вугілля, також короткими курсами по десять днів, для модифікації кишкової флори, відповідальної за перетворення попередників у ТМА.
  • Хлорофілін міді 60 мг тричі на день після їжі протягом трьох тижнів для секвестру ТМА, що виробляється в кишечнику.
  • Проносні засоби, такі як лактулоза, для зменшення часу кишкового транзиту.

На сьогоднішній день не існує систематичної оцінки різних методів лікування, що застосовуються при синдромі запаху риби. Спроби зменшити споживання дієтичних попередників, таких як ТМА, холін, лецитин або карнітин, виявляються успішними, але не рівномірно у всіх пацієнтів. Здається очевидним, що помірне зменшення може бути більш ефективним для поліпшення легких та менш важких форм синдрому. Поінформованість про його виявлення, доступність діагностичних методів та збільшення опису нових випадків дозволять найближчим часом запропонувати перегляд лікування. Інші стратегії, такі як генна терапія, дозволять короткочасну заміну мутованих генів FMO3 або колонізацію кишечника мікроорганізмами, модифікованими FMO3 людини. Постраждалі та члени родини можуть скористатися генетичним консультуванням, якщо воно доступне (Таблиця 2).