предметів

реферат

Ожиріння стало глобальною епідемією 1 і є відомим фактором ризику для ряду несприятливих наслідків для здоров'я, включаючи психологічний розлад, артроз, діабет 2 типу, гіпертонію, серцево-судинні захворювання, рак і, нарешті, на 8-13 років коротше життя. форми 2, 3. Оскільки зростаюча поширеність ожиріння в основному пояснюється змінами в впливі навколишнього середовища, такими як надмірне споживання енергії, малорухливий спосіб життя та сон, серед інших 4, останні дослідження зосереджувались на стратегіях профілактики для боротьби з епідемією ожиріння 5 .

Незважаючи на глобальний вплив цих змін навколишнього середовища, ожиріння, як видається, є переважним у генетично схильних осіб, і спостерігається високий рівень міжособистісних відмінностей між підданими впливу популяціями6. Сучасні дані показали, що оцінки спадковості для ознак ожиріння можуть модулюватися такими факторами способу життя, як фізична активність (ПА) 7. Значні взаємодії між генами та середовищем (GEI) між Інтроном FTO 1 та варіацією ПА послідовно були виявлені в 16 незалежних дослідженнях поперечного перерізу та втручання, проведених з дітьми та дорослими популяціями європейських, східноазіатських та африканських предків 8, 9, 10. Недавній мета-аналіз у 111 421 суб'єктів європейського походження підтвердив значну взаємодію генетичного ризику (ГР) PA x за допомогою 12 СНП, що схильні до ожиріння, і показав, що ця взаємодія була більш вираженою у суб'єктів, які мешкають у Північній Америці 11 .

Матеріали і методи

Учасники дослідження

Дані для цього дослідження були зібрані через потенційну когорту учасників групи ризику щодо діабету 2 типу (T2D), яка була детально описана раніше 22, 23. Коротко, EpiDREAM взяв участь загалом 24 872 особи з 21 країни, які пройшли тестування на право участі у клінічному дослідженні DREAM 22. Особи, за якими виявлено ризик розвитку діабету 2 типу на основі сімейного анамнезу, етнічної приналежності та ожиріння живота, тестували за допомогою 75-грамового тесту на толерантність до перорального прийому глюкози (OGTT). Підгрупа 1960 учасників DREAM отримувала розиглітазон під час спостереження. Усі учасники мали вік від 18 до 85 років і проходили показ з липня 2001 року по серпень 2003 року. Ми зосередились на 17 423 суб’єктах із шести етнічних груп (Південна Азія, Східна Азія, Європа, Африка, Латинська Америка, корінні північноамериканці). у дослідженні EpiDREAM (додаткова фігура 1), як фенотипова, так і інформація про 50 К на генно-орієнтованому полі. Етнічна приналежність, про яку повідомляється окремо, була перевірена у 17 423 осіб за допомогою програмного забезпечення eigensoft (//genepath.med.harvard.edu/

reich/Software.htm) та перекласифіковано 40 осіб. Перші 10 компонентів цього аналізу основних компонентів залишались спеціально розробленими для стратифікації популяції (додаткова схема 2).

З 17 423 учасників на початковому рівні, наші подальші аналізи включали 9 228 учасників із повними даними про генотип та фенотип. Проміжні та остаточні візити учасників відбувались через 12–24 місяці та 36–48 місяців (медіана спостереження 3, 3 роки) після їх скринінгового візиту. З учасниками, які не змогли відвідати клініку, зв’язалися телефоном або електронною поштою 23. Дослідження EpiDREAM було схвалено місцевими комітетами з етики, а методологія дослідження проводилась відповідно до затверджених керівних принципів. Інформована згода була отримана від кожного суб'єкта до участі у дослідженні відповідно до Гельсінкської декларації.

генотипування

фенотипування

На додаток до OGTT, учасники заповнили анкету, яка включала демографічні показники, історію та поведінку ПА на початковому етапі та подальші дії. Антропометричні вимірювання, включаючи зріст, вагу, окружність талії та стегон, проводили із застосуванням стандартизованого протоколу 22. Зріст (м), вагу та окружність стегон (HC) (см) вимірювали навчені медичні працівники. Висота стояння вимірювалася з точністю до 0,1 см, а вага - до 0,1 кг у легкому одязі. Окружність стегна вимірювали двічі на рівні більших трохантерів за допомогою жорсткої стрічки з прикріпленою пружинною масою 750 г. Середні значення цих двох показників використовувались у всіх аналізах. Індекс маси тіла (ІМТ) розраховували як вагу в кілограмах, поділену на зріст у метрах (м) у квадраті. Ми використовували індекс ожиріння тіла (BAI), який оцінює відсоток ожиріння тіла безпосередньо на основі висоти та обхвату стегон 25. Зокрема, BAI = [(окружність стегна)/((висота) (1, 5)) - 18], з окружністю та висотою стегон, вираженою в сантиметрах і метрах, 25 .

Критерії ADA 2003 були використані для класифікації учасників як пацієнтів із нормальною толерантністю до глюкози (NGT), порушенням глюкози натще (IFG), порушенням толерантності до глюкози (IGT) або T2D на вихідному рівні, що підтверджено пероральним тестом толерантності до глюкози. Нормоглікемію визначали як глюкозу в плазмі крові натще 26. IFG та IGT були згруповані в одну категорію, і ці три групи (нормоглікемія, IFG/IGT, діабет) включали змінну рівня глікемії.

Заходи ПА базувались на періоді часу участі у 41 різних фізичних навантаженнях (Додаткова таблиця 2). На основі цієї інформації та оновленого опитування фізичної активності 20 було отримано кількісну норму витрат енергії (метаболічний еквівалент, оцінка MET). Кожному виду діяльності було присвоєно оцінку MET на основі енергетичних витрат цієї діяльності. Енергію, витрачену на кожне дозвілля та пов’язану з роботою діяльність, оцінювали множенням годин/тижня участі на відповідне значення MET. Ці заходи були узагальнені у всіх видах діяльності, щоб надати загальну оцінку витрат енергії, виражених у хвилинах у ТДВ. Цей кількісний показник порівнювали із коротким, категоричним показником, який зазначався на основі участі ПА під час відпочинку та роботи. Учасники оцінювали рівень ПА на роботі та під час дозвілля за шкалою від одного до трьох, щоб отримати базові показники ПА (1 = малорухливий, 2 = помірно активний, 3 = дуже активний).

Статистичний аналіз

Стіл в натуральну величину

Базові фізичні показники також модифікували вплив алелю ризику FTO на базовий ІМТ та BAI (таблиця 5, рисунок 1). Кожен додатковий алель ризику ожиріння (С) був пов’язаний із (1) збільшенням ІМТ на 0,71 кг/м2 (Р = 1,4 × 10 −7), збільшенням БАІ на 0,62 (Р = 2, 1 × 10 - 5 ) в неактивній групі та (2) збільшення ІМТ на 0,35 кг/м2 (P = 0,03), збільшення BAI на 0,40 (P = 0,02) в активній групі. Це свідчить про те, що ПА асоціюється із зменшенням ефекту FTO rs1421085 на показники ожиріння на початковому рівні на 36-51%. Ми також провели аналіз чутливості для аналізу взаємодії BPA x FTO rs1421085 для базового ІМТ лише у пацієнтів без діабету і виявили схожі результати (β = −0, 40, 95% ДІ = −0, 62 до −0, 19, P = 2, 4 × 10 - 4).

генетична

Повнорозмірне зображення

Базові показники PA взаємодіяли з FTO rs1421085 для модуляції ІМТ та BAI під час спостереження. Кожен додатковий алель ризику ожиріння (С) асоціювався із (1) збільшенням ІМТ на 0,72 кг/м2 (Р = 1, 1 × 10 −5), збільшенням БАІ на 0,75 (Р = 3,4 × 10 - 4 ) у групі бездіяльності та (2) збільшення ІМТ на 0,19 кг/м2 (Р = 0,39), збільшення БАІ на 0,19 (Р = 0,44) в активній групі. Це відповідає 74-75% зниженню впливу FTO rs1421085 на ІМТ/BAI під час подальшого спостереження.

Не спостерігали значних взаємодій між TNNI3K rs1514176, CDKAL1 rs2206734, GIPR rs11671664 або GRS ризиком ожиріння та базовим показником PA/MET на ІМТ/BAI на вихідному рівні, спостереженні або зміні.

Тому що Ахмад та ін. 11 повідомляли, що взаємодія FTO x PA в 10 разів більша в Північній Америці порівняно з європейськими когортами, ми також проаналізували тристоронні взаємодії (FTO x PA x північноамериканська резиденція) між підгрупою європейських учасників, щоб прослідкувати за цим результатом. Тристороння взаємодія не була суттєвою (β = −0, 01, 95% ДІ = −0, 03-2, 8 × 10 −3, P = 0, 10), ми визнаємо, що наша статистична сила виявляти тристоронній взаємодія в цій підгрупі була обмеженою, і ця асоціація вимагає подальших досліджень.

обговорення

З огляду на зростаючий консенсус щодо того, що споживання їжі може бути головним фактором епідемії ожиріння 40, важливо зазначити, що обидва заходи ПА продемонстрували значну асоціацію з показниками ожиріння на початковому етапі та в подальшому. Це говорить про те, що ПА може впливати на ожиріння, незважаючи на широкий спектр способу життя серед учасників. Значення ПА для лікування ожиріння було визнано в недавньому аналізі Національного обстеження здоров’я та харчування (NHANES) 1988–2010 рр., Який показав, що ПА має більший вплив на ІМТ та обхват талії, ніж споживання калорій41. Наші аналізи поперечного перерізу показують, що одна година пробіжок або плавання (8,0 активності за методом MET) на тиждень була пов’язана зі зменшенням ІМТ приблизно на 0,5 кг/м 2. У сукупності ці дані ставлять під сумнів ідею приписувати епідемію ожиріння головним чином надмірному споживанню калорій 40 і підтримувати універсальну цінність ПА для підтримки здорової ваги тіла 41 .

Хоча оцінка THP забезпечує більш повну оцінку участі в ПА, лише 11 015 (63%) учасників пройшли оцінку оцінки THP порівняно з 17 407 (99%) учасниками, які виконали базовий бал PA. Втрати потужності, спричинені меншим розміром вибірки, можна компенсувати додатковою точністю оцінки MET. Моделювання GEI показало, що для виявлення широкомасштабних GEI необхідна вибірка приблизно з 2000 учасників з точно виміряними даними про вплив навколишнього середовища та результатами (подвоєння оцінки генетичного ризику в групі, що зазнала впливу, порівняно з неекспонованою групою) з адекватними результатами. потужність (95% потужності, P = 1 × 10 −4) 42. За менш точного вимірювання впливу навколишнього середовища, вимога до обсягу вибірки може бути збільшена до 100 000 учасників, щоб знайти таку саму взаємодію з порівнянними показниками 42, 43. Використання короткої оцінки ПА може бути найкращим компромісом для збалансування вимог до обсягу вибірки з необхідністю достатньої точності, як нещодавно запропонували Петер та ін. 44 .

Вимірювання даних про жир у тілі менш можливо у великих обсягах вибірки для досліджень GEI. Лише два невеликих дослідження GEI (N 45, 46 та метааналіз взаємодії PA x FTO, що аналізують біоелектричний імпеданс, були понад 95% європейців 16) Наскільки нам відомо, це перше масштабне дослідження взаємодії між PA і FTO rs1421085 з використанням BAI. жир є фінансово неприйнятним у великих аналізах, BAI може бути прийнятним методом для доповнення широко використовуваного показника ІМТ для оцінки ожиріння в дослідженнях GEI.

Обмеження у цьому дослідженні включають багатоетнічний склад когорти EpiDREAM, який, можливо, мав значну неоднорідність в аналізах, особливо тому, що суттєві відмінності в ПА спостерігались у різних етнічних груп 53. Хоча оцінка MET була розрахована з більш об'єктивними критеріями участі в ПТ, нагадування про участь у 41 різних заходах містить джерело помилок та коментарів. Оскільки більшість СНП, схильних до ожиріння, відібраних у дослідженні, спочатку були ідентифіковані серед європейських популяцій, вони можуть не бути ідеальними представниками причинних СНП в інших етнічних групах. Ми знаємо, що 14 проаналізованих СНП представляють лише підмножину поточного списку підтверджених СНП із ожирінням. Нарешті, популяція EpiDREAM (учасники, яких ідентифікували за гіперглікемічний ризик) не є репрезентативною для загальної сукупності, і учасники, які відсутні в подальшому аналізі, могли мати систематичне упередження в нашій вибірці. Однак ця розбіжність не вплинула на наші результати, оскільки суттєвих відмінностей у ІМТ (P = 0,25) або BAI (P = 0,21) не спостерігалося між пацієнтами, які припинили лікування та тими, хто цього не зробив.

Сильні сторони цього аналізу включають точну оцінку MET, яка доповнює ІМТ нещодавно розробленого BAI, перспективну когортну конструкцію та багатоетнічну вибірку.

Підводячи підсумок, ми виявили взаємодію між FTO SNP rs1421085 та ПА у перспективній групі з шести етнічних груп із 17 країн. Хоча це було раніше продемонстровано, це перше дослідження, яке аналізує цю взаємодію перспективно, використовуючи кількісний показник ПА при порівнянні нещодавно розроблених БАІ та ІМТ. Аналіз впливу ожиріння, схильного до SNP, на ПА виявив нові асоціації, хоча для підтвердження цих ефектів необхідні подальші дослідження. Ці висновки свідчать про те, що програми профілактики ожиріння з акцентом на енергійному ПА для генетично ризикованих підгруп можуть внести цінний внесок у глобальну боротьбу з ожирінням.

Детальніше

Як цитувати цю статтю: Реддон, Х. та ін. Фізична активність та генетична схильність до ожиріння в багатоетнічному поздовжньому дослідженні. Наук. Респ. 6, 18672; doi: 10.1038/srep18672 (2016).