схильність

Ампаро Толоса, Новини медичної генетики

Зображення: Петр Краточвіль [CC0], через Wikimedia Commons Збільшення кількості постраждалих людей (понад 600 мільйонів у всьому світі), а також його вплив на різні людські патології, такі як серцево-судинні захворювання, діабет 2 типу, деякі розлади опорно-рухового апарату та певні типи раку зробили ожиріння однією з головних проблем здоров’я у всьому світі.

Визначається як надмірне накопичення жиру в організмі, шкідливе для здоров’я, ожиріння часто розглядається як енергетичний дисбаланс між кількістю споживаних і витрачених калорій. Таким чином, їжа та фізична активність відіграють вирішальну роль у її розвитку. Нещодавнє дослідження, проведене Массачусетським технологічним інститутом та Гарвардським університетом, щойно внесло новий елемент у рівняння: генетика кожної людини.

З різних досліджень асоціацій, проведених на сьогоднішній день, геномна область FTO є тією, яка має більший взаємозв'язок із ризиком ожиріння. Однак, як генетичні зміни в цьому регіоні можуть надати вразливість до ожиріння, залишалося невирішеним питанням.

Завдяки епігеномному аналізу 127 типів клітин людини, дослідники знайшли докази того, що тип клітини, який найбільше постраждав від генетичних змін у локусі FTO, є родоначальниками адипоцитів, клітин, в яких зберігаються жири. Вони також виявили генетичний перемикач у регіоні, який регулює гени IRX3 та IRX5. Порівнюючи клітини з різними генетичними варіантами, команда виявила, що в клітинах-попередниках адипоцитів варіант ризику активує цей перемикач - який зазвичай вимкнений - а це, в свою чергу, активує гени IRX3 та IRX5. Таким чином, під час диференціації адипоцитів клітини, що містять генетичний варіант ризику, дублюють свою експресію генів IRX3 та IRX5.

Жирова тканина. Персонал Blausen.com. «Галерея Блаузена 2014». Медичний журнал Віківерсітету. DOI: 10.15347/wjm/2014.010. ISSN 20018762.

Команда встановила, що IRX3 та IRX5 беруть участь у термогенезі, в процесі якого адипоцити розсіюють енергію як тепло, а не накопичують її у вигляді жиру. Таким чином, у клітинах з варіантом ризику адипоцити переходять від клітин, здатних розсіювати енергію, до клітин, які накопичують енергію, що призводить до ожиріння.

"Перші дослідження з термогенезу були зосереджені на коричневій жировій тканині, яка відіграє важливу роль у мишей, але практично не зустрічається у дорослих людей", - говорить Меліна Клауснітцер, перший автор роботи. "Цей новий шлях контролює термогенез у найпоширеніших запасах білої жирової тканини, і його генетична асоціація з ожирінням вказує на те, що він впливає на глобальний енергетичний баланс у людей".

Дослідники виявили в клітинах пацієнта, що редагування геному для заміни варіанта ризику варіантом без ризику знову інактивувало генетичний перемикач, відновлюючи репресію IRX3 та IRX5, так що програма експресії генів, пов'язана з розсіюванням енергії і термогенез відновлений.

Крім того, вони спостерігали, що як в клітинах людини, так і в мишах, вплив генетичного варіанту можна змінити, впливаючи на експресію IRX3 або IRX5. "Маніпулюючи новим маршрутом, ми змогли змінити програми накопичення та розсіювання енергії на клітинному рівні та на рівні всього організму, надаючи нову надію на лікування проти ожиріння", - сказав Маноліс Келліс, директор роботи.

Результати роботи представляють, насамперед, важливу зміну в способі наближення до ожиріння, оскільки більшість попередніх досліджень вважали, що дія варіанта ризику в FTO відбуватиметься на нервові ланцюги, що контролюють апетит. Однак, його вплив на родоначальників адипоцитів свідчить про існування незалежних шляхів від мозку. Крім того, вони забезпечують нові шляхи терапевтичної дії для лікування ожиріння. "Знання причинно-наслідкового варіанту, пов'язаного з ожирінням, може дозволити редагування генома в соматичних клітинах як терапевтичний шлях для осіб, які несуть алель ризику", - говорить Келліс. "Але що більш важливо, виявлені клітинні ланцюги можуть дозволити нам регулювати основний метаболічний перемикач у осіб, які перебувають у групі ризику та не входять до групи ризику, щоб протидіяти впливу навколишнього середовища, способу життя або генетичного впливу на ожиріння.

Довідково: Claussnitzer M, et al. Варіанти схеми ожиріння FTO та Браунінг адипоцитів у людей. N Engl J Med. 2015 3 вересня; 373 (10): 895-907. doi: 10.1056/NEJMoa1502214.