функціональний

  • предметів
  • реферат
  • вступ
  • результат
  • Синаптичні гени суттєво пов'язані з ризиком розвитку шизофренії?
  • Чи синаптичні гени більш суттєво пов’язані з ризиком шизофренії, ніж випадково вибрані групи генів/генетичні варіанти?
  • Які синаптичні підгрупи найбільше пов’язані з ризиком розвитку шизофренії?
  • До синаптичних підгруп належать гени, раніше пов’язані з шизофренією
  • обговорення
  • прирости
  • GenBank/EMBL/DDBJ
  • Додаткова інформація
  • Документи Word
  • Додаткова інформація
  • Додатки
  • гарнір

предметів

  • Геномний аналіз
  • нейрофізіологія
  • Фактори ризику
  • шизофренія

реферат

Шизофренія є високоспадковою хворобою з полігенною схемою успадкування та поширеністю в популяції ~ 1%. Попередні дослідження свідчать про синаптичну дисфункцію при шизофренії. Використовуючи функціональний аналіз генних груп, ми перевірили накопичену асоціацію генетичних варіантів у експертно оброблених синаптичних генних групах із шизофренією у 4673 випадках та 4965 здорових контрольних групах. Визначення груп генів з подібною клітинною функцією, як ізоляція гена, може мати клінічні наслідки для пошуку додаткових мішеней для лікарських засобів. Ми виявили, що група з 1026 синаптичних генів була суттєво пов'язана з ризиком розвитку шизофренії (P = 7, 6 × 10-11) і сильніше пов'язана зі 100 випадково відібраними, відповідними контрольними групами генетичних варіантів (P 10-4), збудливість (P = 9, 0 × 10-4) та адгезія клітини та транссинаптична сигналізація (P = 2, 4 x 10-3). Ці результати відповідають ролі синаптичної дисфункції при шизофренії і дозволяють припустити, що порушена внутрішньоклітинна передача сигналу в синапсах, синаптична збудливість, адгезія клітин і транссинаптична сигналізація відіграють певну роль у патології шизофренії.

Шизофренія - це хронічне та виснажливе захворювання мозку, яким страждає близько 1% населення. 1 Характеризується оманливими переконаннями, галюцинаціями, порушенням мови та недоліками в емоційній та соціальній поведінці (див., Наприклад, Mowry et al. 2), і дуже пов’язаний із оцінками спадковості 81%. 3

Цілком імовірно, що основний полігенний компонент включає SNP, які не розподіляються випадково в геномі, а розподіляються в генах, що мають спільну біологічну функцію або шлях. 8, 9, 10, 11 Недавні аналізи шляхів дали докази важливості шляху молекулярної адгезії клітини при шизофренії, 12, а також метаболізму глутамату, трансформації фактора росту-β та сигнальних шляхів рецептора-1 фактора некрозу пухлини. 10

Для оцінки збагачення вибраних шляхів або функціональних генних груп для вибраних ознак доступний ряд статистичних методів, включаючи, наприклад, аналіз збагачення генів, 13, 14 тестів на надмірну презентацію генних категорій, 9 тестів співвідношення SNP, 12 гіпергеометричних тести. тести (див., наприклад, Jia et al. 10) або метод Σ-log (P) у поєднанні з перестановкою. Більшість з цих методів виправляють дисбаланс зв’язку між SNP, кількістю SNP на ген, розміром гена та багаторазовим тестуванням незалежних шляхів. Зазвичай перестановка використовується для визначення ймовірності даного результату, якщо гіпотеза про недійсність зв’язку є недійсною. Однак, чим більше генів присутній у визначеній генній групі, тим більша ймовірність спостерігати менші значення P. Крім того, загалом ці методи не перевіряють, наскільки унікальний результат обумовлений полігенною природою багатьох вивчених ознак. Це передбачає перевірку того, чи певний шлях суттєво пов’язаний з ознакою, оскільки (1) він містить багато генів, а ознака є полігенною за своєю природою, або (2) через біологічну функцію шляху. Це можна вирішити шляхом тестування асоціації відповідних контрольних генних груп проти цільових генних груп або шляхів.

Метою цього дослідження є застосування підходу до функціональних генних груп до виявлення добре анотованих функціональних генних груп, що мають важливе значення для ризику шизофренії. Синаптична гіпотеза шизофренії 15, 16, 17, 18 є однією з провідних гіпотез у галузі шизофренії. Недавні генетичні дані підкреслюють важливість синаптичної дисфункції при шизофренії. 6, 12 Тому ми офіційно перевірили, чи пов'язана група генів, що беруть участь в пре- та постсинаптичній функції, із шизофренією і чи ця група більш тісно пов'язана, ніж випадково зібрані однакові набори генів, використовуючи "конкурентний" метод контролю., 19 В на додаток до тестування всіх синаптичних генів на асоціацію з ризиком шизофренії, ми також протестували 17 підгруп синаптичної функції, визначених на основі збору даних та експериментів. 11 Ми використовували дані, генотиповані у зразку 4 зразка для контролю випадків Міжнародного шизофренічного консорціуму (ISC) та набору даних щодо шизофренії Інформаційної мережі генетичних асоціацій (GAIN).

результат

Синаптичні гени суттєво пов'язані з ризиком розвитку шизофренії?

Жоден окремий SNP не досяг межі геномної значущості в жодному з трьох наборів даних, використовуючи аналіз цілої геномної асоціації для кожного набору даних окремо (див. Додатковий матеріал, частина 1). Аналіз функціональних генних груп усіх 1026 синаптичних генів разом привів до значного зв’язку загальної групи пре- та постсинаптичних генів із ризиком шизофренії. Це було особливо і надзвичайно значущим для всіх трьох зразків при поєднанні між зразками із загальним значенням Р 7,6 × 10 −11. Для кожного зразка Σ-log (P), отриманий в результаті вихідного аналізу з усіма синаптичними генами у верхньому кінці емпіричного розподілу, був дуже значущим, і лише одна з 10000 перестановок перевищувала спостережуваний Σ-log (P) для ISC_affy5, Набори даних ISC_affy6 та GAIN. (Див. Рисунок 2).

Емпіричний розподіл за нульової гіпотези про відсутність асоціації між поліморфізмом одного нуклеотиду (SNP) та ризиком шизофренії. Σ-log (P), отриманий при оригінальному аналізі всіх синаптичних генів, позначений червоним кольором.

Повнорозмірне зображення

  • Завантажте слайд PowerPoint

Чи синаптичні гени більш суттєво пов’язані з ризиком шизофренії, ніж випадково вибрані групи генів/генетичні варіанти?

Результати п’яти методів контролю показують, що SNP в синаптичних генах сильніше пов’язані з ризиком шизофренії, ніж будь-який інший набір випадково витягнутих генів. Для жодного з методів контролю ми не виявили комбінованого емпіричного значення P, яке було більш значущим, ніж комбіноване емпіричне значення P від ​​синаптичних генів (див. Малюнок 3). "Емпіричне значення Р поєднаного емпіричного значення Р" було у всіх методах

обговорення

Нашою основною метою було перевірити, чи накопичуються генетичні варіації, пов’язані з ризиком шизофренії, у функціональних генних групах, що діють у синапсі. Ми показали, що загальна група генів, що кодують білки в синапсі, була високо пов'язана з ризиком розвитку шизофренії із загальним значенням P 7,6 × 10 −11. Крім того, синаптична генна група була сильніше пов’язана з шизофренією, ніж будь-яка з відповідних контрольних груп генів (P 11. Ми використовували базу даних функціональних генних груп, керовану вручну, яка, як правило, містить більше актуальної анотаційної інформації про функцію гена - особливо для генів, що експресуються в мозку) Однак ми зазначаємо, що анотація функції генів є постійним зусиллям, і тому анотація функціональних генних груп постійно вдосконалюється.

На додаток до тестування всіх генетичних варіантів синаптичних генів як груп, ми також протестували підмножини синаптичних функцій і виявили, що три підмножини синаптичних функцій ведуть головним чином до асоціації груп синаптичних генів із шизофренією; внутрішньоклітинна передача сигналу (P = 0,002), збудливість (P = 0,009) та CAT-сигналізація (P = 0,0024). Загалом, ці асоціації були сильнішими, ніж асоціації з відповідними контрольними групами генів, за винятком передачі сигналів CAT (метод 5, P = 0,06), що дозволяє припустити, що принаймні деякі групи, подібні за розміром до групи сигналізації CAT та існуючі SNP в мозок сильніше пов'язаний з шизофренією, ніж сигнальна група CAT. Однак зауважте, що сигнальна група CAT перекриває шлях молекул клітинної адгезії з бази даних Кіотської енциклопедії генів і геномів (KEGG), яка раніше була пов'язана з шизофренією в ISC. 12

Внутрішньоклітинна група передачі сигналу була найбільш сильно пов’язана з ризиком шизофренії і включає ген NRGN, який був одним з найважливіших локусів, визначених у (незалежному) SGENE + GWAS 6, але - як ефект одного маркера - не нижче значення поточний аналіз. У зразках, включених у наше дослідження, кожен окремий SNP у групі внутрішньоклітинної передачі сигналу дуже мало сприяв ризику шизофренії. Однак поєднання їх внесків призвело до значного зв’язку.

Внутрішньоклітинна передача сигналу в нейронах та синапсах характеризується високим ступенем перехресних перешкод. Велика кількість початкових етапів, таких як активація багатьох різних рецепторів клітинних мембран, призводить до змін щодо відносно обмеженої кількості ферментів, що генеруються другими месенджерами (аденилілциклаза, фосфоліпази), і обмеженою кількістю других месенджерів всередині клітини (кальцій, циклічний аденозинмонофосфат, циклічний гуанфосфат)., інозитол 1,4,5,5-трифосфат, розглянуто в де Йонг та Верхаж 30). Отже, генетична варіація генів, що кодують ці фактори, може мати подібні біологічні наслідки та додатковий внесок у патогенез.

Друга за важливістю функціональна група (збудливість) регулює іонні струми та мембранний потенціал, викликані стійким станом та потенціалом дії. Багато різних каналів можуть сприяти, але всі дозволяють пропускати обмежену кількість типів біологічно важливих іонів. Отже, як і у випадку з групою генів для внутрішньоклітинної передачі сигналу, ймовірно, що генетичні варіації в генах, що кодують ці канали, мають подібні біологічні наслідки для клітинної збудливості, а отже, і додатковий внесок у патогенез.

У цьому дослідженні ми досліджували, чи може накопичений ефект генетичних варіантів у декількох генах спричинити дисфункцію біологічної системи (наприклад, внутрішньоклітинна передача сигналу), тоді як одного генетичного варіанту недостатньо для спричинення захворювання. Визначені нами функціональні групи генів характеризуються надмірністю, що, швидше за все, буде досягнуто попереднім дублюванням гена. З часом можуть відбуватися генетичні мутації, які спричиняють різні або менш оптимальні функції білка, які можуть процвітати в генній групі, що призводить до різноманітності або генетичної неоднорідності. Гени в одній і тій же функціональній групі можуть бути функціонально замінені певною мірою, коли інші функціонують неоптимально. Така надмірність і неоднорідність забезпечують безпечні механізми, що роблять функціональні групи генів - як і більшість інших біологічних систем - надійними. Надійність - це особливість, яка дозволяє системі підтримувати свої функції проти внутрішніх та зовнішніх збоїв. 34, 35

Як правило, різні групи мутацій можуть бути причиною дисфункції у різних людей. Як результат, особи з одним і тим же захворюванням можуть мати абсолютно різне генетичне походження, що узгоджується як з моделлю полігенної хвороби, так і з моделлю порогу захворювання, але суворо обмежує одномаркерний аналіз GWAS, оскільки це зменшує величину ефекту від окремих SNP./гени. Коли ми зосереджуємося на функціональній групі генів, стає менш актуальним, які саме гени несуть мутацію, тоді як кількість генів, що несуть мутацію до того, як система починає дисфункціонувати, набагато важливіша. Таким чином, стійкість, пов'язана, наприклад, з синаптичними білковими мережами та їх основними генами, може забезпечити біологічно значущі способи інтерпретації ідеї, що "тисячі генів є основою складних ознак", і може надати важливу інформацію про біологічні системи, важливі в етіології захворювань (див. додаткову інформацію). 7).

Наші нинішні результати свідчать про те, що кілька генів, які беруть участь у синаптичній функції, важливі для шизофренії, забезпечують підтримку синаптичної гіпотези шизофренії 15, 16, 17, 18 та надають попередні докази участі біологічних механізмів, що беруть участь у внутрішньоклітинній передачі сигналу, збудливості, і молекули клітинної адгезії та транссинаптичної сигналізації при шизофренії.