Нові результати також свідчать про зв'язок між нестабільністю геному, метаболізмом та старінням. Збільшення знань про сімейство генів SIR може відкрити нові шляхи для підтримки цілісності геному та уповільнення старіння клітин.
У нашій нещодавній статті ми підсумували вплив членів сімейства генів під назвою SIR, одного з багатьох генів, що беруть участь у процесі старіння. З тих пір було показано, що інший представник сімейства генів, ссавець SIRT6, відіграє важливу роль у біології старіння.
Генетичний запас (геном) живих істот ідеально пристосований до завдання забезпечення належної роботи кожної клітини живої істоти в часі та просторі. Пошкодження цілісності геному давно звинувачують у старінні. Наприклад, у літньому віці пухлини також стають все більш поширеними, що також спричинено змінами в геномі. У статті, опублікованій у престижному журналі Cell, Мостославський та співавт. 1 повідомляють, що інгібування білка під назвою SIRT6 спричиняє нестабільність геному та передчасне старіння мишей. SIRT6 - двоюрідний брат давно відомого білка в дріжджах, який називається Sir2, який відповідає за збільшення тривалості життя.
З тих пір, як наприкінці 1940-х років було виявлено, що невелика добова доза опромінення спричинює прискорене старіння у гризунів 2, припускають, що пошкодження геному може бути частою причиною старіння 3. У звичайних умовах найпоширенішою причиною пошкодження ДНК є так звані активні форми кисню, які постійно утворюються під час розщеплення поживних речовин. Тож не дивно, що гени ферментів, відповідальних за виявлення та відновлення пошкоджень ДНК, зазвичай називають генами "довголіття". Навіть у випадку захворювань, пов’язаних з передчасним старінням, в основі лежить успадкований дефект цих генів. Наприклад, синдром Вернера викликаний нестачею білка WRN, який є ключовим у відновленні ДНК та підтримці цілісності кінців хромосом. Мутація гена WRN та дефекти інших асоційованих білків спричиняють передчасне старіння як у мишей, так і у людей 4 .
Сімейство білків проти старіння
Білки SIR (їхня назва: регулятор тихої інформації) є, мабуть, найцікавішим із факторів, що впливають на цілісність геному. Експерименти на дріжджах показали, що вони пригнічують транскрипцію генів і стабілізують запас хроматину (так званий ДНК і всі білки, пов’язані з ним). Перший виявлений член сімейства Sir2 зберігає кілька повторюваних ділянок геному (які в іншому випадку менш стабільні), "герметизуючи" запас хроматину клітин. Хроматин переходить у стабільний, приглушений стан, що призводить до зупинки старіння дріжджів.
Існує кілька варіантів гена SIR2, що кодує білок Sir2 в оцтових і веретенових черв’яках (які є важливими предметами в генетичних, молекулярно-біологічних експериментах), але їх наслідки дуже схожі5. Позбавлення калорій (тобто дієта, яка позбавлена їжі, але є повноцінною дієтою) сама по собі має ефект тривалості життя, а Sir2 знижує інсулін і т.зв. інсуліноподібний фактор росту-1 (IGF-1) у відповідь на харчовий стрес, але мутації гена в сигнальному шляху інсулін/IGF-1 також можуть бути обумовлені мутаціями в сигнальному шляху інсулін/IGF-1. .
Взаємозв'язок між ефектом Sir2 та старінням не є прямим, і чітких доказів цього для ссавців немає. Найближчий еквівалент ссавців гена, SIRT1, регулює ген, званий p53 (з яких протипухлинний ефект є одним з найважливіших) і FOXO3 (який також інгібується сигнальним шляхом інсулін/IGF-1). Як результат, програмована загибель клітин (тобто апоптоз) гальмується, а виживання клітин збільшується 6. Вимкнення SIRT1 призводить до передчасної смерті мишей, а деякі живонароджені тварини гинуть протягом декількох тижнів (хоча проявляються симптоми, не схожі на передчасне старіння) 7 .
Помилки відновлення ДНК на тлі швидкого старіння
На відміну від цього, результати Мостославського та співавт. 1 показують, що вимкнення іншого родича гена Sir2, SIRT6, незабаром призведе до симптомів, подібних до передчасного старіння. Таким чином, шкіра стоншується (через втрату підшкірно-жирового шару) і також виникає остеопороз. Поділ клітин у мишей з дефіцитом SIRT6 порушується, а нестабільність геному збільшується (імовірно, порушені деякі механізми відновлення ДНК). Це перший доказ того, що дефект відновлення ДНК може лежати в основі швидкого старіння. Удосконалення деяких основ ДНК особливо важливо для виправлення дефектів, спричинених реактивними кисневими радикалами. Поки що точно не відомо, як SIRT6 може регулювати це, проте білок безпосередньо пов'язаний з хроматином, що дає йому можливість впливати на ферменти, що відновлюють ДНК.
Передчасне старіння та невдача відновлення ДНК у мишей мають ряд клітинних наслідків. Це збільшує швидкість загибелі клітин (апоптоз) та старіння клітин (незворотне припинення ділення) 4. Мостославський та його колеги спостерігали різке збільшення аптоптозу лімфоцитів (лімфоцитів), зменшення кількості клітин у мишей з дефіцитом SIRT6. Цікаво, що після трансплантації кісткового мозку було встановлено, що причина втрати лімфоцитів не в самих лімфоцитах, а в основних причинах у всьому тілі. Дослідження складу сироватки показало, що кров мишей з дефіцитом SIRT6 містила надзвичайно мало IGF-1. IGF-1 ефективний у зниженні швидкості апоптозу в лімфоцитах, а відставання в роботі щитовидної залози (органу, що виробляє лімфоцити, серед інших) також пояснюється зниженням рівня IGF-1 8. Останнє відкриття має суперечливі наслідки, оскільки зниження рівня IGF-1 точно забезпечує довший, а не коротший термін життя. Як узгодити суперечливі результати?
Зв'язок між відновленням ДНК та сигнальним шляхом IGF-1
Збільшення тривалості життя за рахунок зменшення ефекту IGF-1 можна пояснити тим, що клітини організму зосереджуються на підтримці та виправленні помилок замість використання ресурсів для поділу (неминучим побічним ефектом яких є пошкодження ДНК) 5 . Хоча порушення сигналізації інсуліну у ссавців призводить до діабету, зниження сигналізації IGF-1 все ще збільшує тривалість життя мишей 9. Зменшення ефекту IGF-1 у мишей з дефіцитом SIRT6 може свідчити про те, що перемикач може служити інструментом проти пошкодження ДНК, а також ініціювати апоптоз у вже пошкоджених клітинах. Таким чином, регуляція дії IGF-1 білками SIR може бути загальним механізмом, за допомогою якого клітини прагнуть впоратися з екологічними проблемами, такими як дефіцит поживних речовин або шкідливий вплив на ДНК. Цікаво, що так звана миша-мутант XpdTTD, яка має інший механізм відновлення ДНК, також має ознаки прискореного старіння та позбавлення калорій. Все це свідчить про те, що регулювання деградації поживних речовин, ймовірно, є загальним механізмом, за допомогою якого клітини прагнуть подолати стрес на ДНК 10 .
Тож чи буде SIRT6 зв’язком між відновленням ДНК та сигнальним шляхом IGF-1? Це ще не зрозуміло. Ні ферментативна активність SIRT6, ні ціль його дії не відомі. Таким чином, результати Мостославського та його колег лише опосередковано вказують на вищезгадану взаємозв'язок, хоча цілком обгрунтовано припустити, що SIRT6 сприяє дії репараційних ферментів, поки що відсутні лише прямі докази. Також не ясно, як SIRT6 може регулювати функцію IGF-1. Нарешті, не всі хвороби, що загрожують життю, що викликають дегенеративні симптоми, пов'язані з основними факторами природного старіння. Дегенеративні симптоми мишей з дефіцитом SIRT6 ще недостатньо вивчені, можливо, через аномалії розвитку.
У будь-якому випадку, результати Мостославського свідчать про зв’язок між нестабільністю геному, метаболізмом та старінням. Розуміючи роль родини Sir2, ми можемо відкрити нові способи збереження цілісності геному та зменшення старіння клітин.
За статтею Яна Віджга та Юсін Су в природі 13 квітня 2006 року.
Каролі Марко
1. Мостославський Р. та ін. Осередок 124, 315-329 (2006).
2. Henshaw, P. S., Riley, E. F. & Stapleton, G. E. Radiology 49, 349-364 (1947).
3. Szilárd, L. Proc. Natl Акад. Sci. USA 45, 30-45 (1959).
4. Хасті П., Кампізі, Дж., Хоеймайкерс, Дж., Ван Стег, Х. і Віжг, Дж. Наука 299, 1355-1359 (2003).
5. Віджг, Дж. І Сух, Ю. Анну. Rev. Med. 56, 193-212 (2005).
6. Motta, M. C. та співавт. Осередок 116, 551-563 (2004).
7. Cheng, H. L. та співавт. Proc. Natl Акад. Sci. USA 100, 10794-10799 (2003).
8. Тауб, Д. Д. і Лонго, Д. Л. Імунол. Ред. 205, 72-93 (2005).
9. Бартке, А. Ендокринологія 146, 3718-3723 (2005).
10. Wijnhoven, S. W. та ін. Ремонт ДНК (Amst.) 4, 1314-1324 (2005)