GNAO1: новий ген для розгляду при дистонії раннього дитинства

  • Автори:К. Марекос, С. Дуарте, І. Алонсо, Е. Каладо, А. Морейра
  • Розташування:Журнал неврології, ISSN 0210-0010, том 66, No 9, 2018, с. 321-322
  • Ідіома: Іспанська
  • Повний текст недоступний (Дізнайтеся більше.)
  • Резюме

    Дитина, яка в 15 місяців вперше була направлена ​​на дитячу неврологічну оцінку на предмет гіпотонії та рухової затримки. У 6 місяців він міг тримати голову вертикально, а в 10 місяців міг сидіти без опори. У 15 місяців він представив глобальну затримку розвитку, гіпотонію, генералізовану дистонію та затримку росту. Пірамідальних чи мозочкових ознак не було, а дистонія залишалася подібною протягом усього дня. У 3 роки він не зміг ходити, мав значну дистонію та хорею, що спричиняло дизартрію, гіперсалівацію та труднощі з харчуванням. Почали застосовувати леводопу 2 мг/кг/добу та покращили дистонічну поставу. Він міг ходити з підтримкою, використовувати руки, щоб прогодуватися, і його гіперсалівація та дизартрія також покращилися. Він не переносив дози більше 4 мг/кг/день леводопи. До 4 років він міг ходити без допомоги, поводитися з ложкою і говорити десять зрозумілих слів. Батьки вирішили припинити прийом леводопи, і пацієнт еволюціонував із загальною затримкою, гіпотонією, дистонією та хореєю.

    новий

    У 6 років у нього діагностували вітряну віспу, яка на другу добу переросла у дистонічний стан. Його госпіталізували до лікарні на три дні, де леводопу в поєднанні з рисперидоном та діазепамом було відновлено за необхідності. Після виписки леводопу припинили через погіршення дистонії, тоді як рисперидон та діазепам зберігались.

    Кілька місяців потому у нього почалися часті епізоди, викликані хвилюванням і стресом, що полягали у погіршенні дистонії та хореї та початку балізму. Спробовано лікування карбамазепіном, клоназепамом та ацетазоламідом у поєднанні з рисперидоном без покращення. Його прийняли на терапевтичну оптимізацію і виписали з галоперидолом та тригексифенідилом. Він продовжував часті епізоди загострення гіперкінетичних рухів, які важко було контролювати за допомогою медичного лікування. Деяке покращення емоційного контролю спостерігалося при застосуванні тетрабеназину та пропанололу. Також були випробувані вальпроат і хлорпромазин.

    У 11 років пацієнт потрапив у відділення інтенсивної терапії через другий дистонічний стан, спричинений сильними емоціями та ускладнений рабдоміолізом (максимальна кількість креатинкінази: 11000 ОД/мл), недостатністю надниркових залоз та важкою руховою регресією, втрачаючи контроль над підтримкою голова вертикально. Була необхідність у заспокійливих засобах (максимальна інфузія мідазоламу 3 мкг/кг/хв, кетамін та хлоралгідрат) та біпериден. Поліпшення при застосуванні рисперидону та підвищених дозах тетрабеназину та пропанололу не спостерігалося. Кетогенна дієта була випробувана без користі. Його виписали та скерували до реабілітаційного відділення з тетрабеназином та мідазоламом.

    Через два місяці його повторно прийняли з іншим епізодом дистонічного стану, контрольованого інфузією мідазоламу, хлоралгідрату, біперидену, клонідину, хлорпромазину та метамізолу.

    Визнання подібності між цим випадком та клінічними характеристиками дітей, описаними Ananth та співавт. [6], призвело до вивчення гена GNAO1. Потім був виявлений патологічний варіант, c.626G> A; p.Arg209His у згаданому гені. Генетичний скринінг проводили шляхом ампліфікації полімеразної ланцюгової реакції з подальшим прямим двонаправленим секвенуванням повних GNAO1-кодуючих областей та інтронних фланкуючих послідовностей. Інші метаболічні та візуалізаційні дослідження були нормальними. Два дослідження магнітно-резонансної та спектроскопічної магнітно-резонансної томографії головного мозку протягом 2 та 7 років були нормальними, а скринінг мутацій DYT1, SLC2A1 на GLUT1 та SCL6A3 був негативним. Широкий метаболічний аналіз був нормальним, включаючи нейромедіатори в лікворі, глюкозу, амінокислоти та органічні кислоти, мідь та церулоплазмін, лактат, піруват, пурини та піраміди, гомоцистеїн, електрофорез трансферину, рівень біотинідази та біопсію м’язів.

    Після діагностики вводили топірамат без значних поліпшень. Також було розпочато глибоку стимуляцію мозку, яка зменшила частоту та інтенсивність епізодів дистонії та погіршення хореї.

    Ранній початок епілептичної енцефалопатії був клінічним проявом, спочатку пов’язаним з мутаціями гена GNAO1, включаючи синдром Отахари, дитячу мігруючу злоякісну часткову епілепсію, синдром Веста та інші форми [5]. В недавньому огляді 12 з 26 пацієнтів мали цей фенотип, а 14 мали порушення руху, гіпотонію та затримку розвитку [5]. Менке та співавт. [5] припускають, що можна очікувати кореляції генотип-фенотип. Варіанти хвороб, що викликають кодони 40, 174, 191-197, 199, 203, 233, 227, 231, 270, 275 та 279, як видається, викликають ранню дитячу епілепсію [5]. З іншого боку, безглузді зміни на кодонах 209 і 246 можуть бути предикторами гіперкінетичного розладу руху, гіпотонії та затримки розвитку без епілепсії [5]. Останній був описаний у 14 дітей з подібним профілем, що включав початок хореоатетозу або дистонії, гіпотонії та стабільної затримки розвитку у дитинстві у більшості з них. Маленькі діти були пильними і чуйними, окружність голови була нормальною, а дисморфічних особливостей не було.

    У нашому випадку розлад руху, гіпотонія та фенотип затримки розвитку були описані у дитини з безглуздим варіантом c.626G> A при кодоні 6, що спричинило зміну p.Arg209His. Цей c.626G> Варіант GNAO1 спричинив подібну клінічну картину у інших пацієнтів [7]. Амінокислота розташована у функціонально важливому білковому домені, відповідальному за активацію нижчих ефекторів при зв'язуванні з GTP [7]. Ця зміна може відбуватися de novo або успадковуватися від батьків із гонадальним мозаїцизмом [7]. У нашому випадку мутації у батьків не було. Менке та співавт. [5] говорять про ризик рецидиву 5-15%.

    Щодо лікування, фенотип ранньої енцефалопатії, здається, не є стійким до протиепілептичних препаратів і добре реагує на кетогенну дієту [5], що свідчить про те, що його слід тестувати на ранніх термінах [5]. Теоретично селективні блокатори кальцієвих каналів повинні бути ефективними, оскільки інгібування струму кальцію доведено in vitro. Однак жодної користі від використання топірамату у дітей з епілептичною енцефалопатією не описано [5].

    Фенотип рухових розладів покращується при глибокій стимуляції мозку [7]. Кулкарні та співавт. [7] описали поліпшення рухової функції та енцефалопатії після впровадження цієї методики.

    Лікування цих пацієнтів є складним завданням. Анант та його колеги [6] описали чотирьох дітей з важкими гіперкінетичними загостреннями та одну дитину, яка також розвинула рухову регресію [6]. Клонідин, протиепілептичні засоби та тразодон не мали чітких стійких переваг [6]. Деяким пацієнтам можуть бути корисні тетрабеназин, баклофен, бензодіазепіни та рисперидон. У нашому випадку медикаментозне лікування не було послідовно корисним і не запобігало гострим загостренням. Сакамото та його колеги [11] повідомили про 18-річну жінку, яка покращилася від хореї топіраматом. Топірамат вводили нашому пацієнту без будь-якої користі.

    На закінчення ми повідомляємо про випадок ранньої дистонії через варіант GNAO1, що спричиняє захворювання, з типовим фенотипом, ускладненим гострими загостреннями, що вимагали госпіталізації у відділення інтенсивної терапії, і який викликає важку рухову регресію без стійкої реакції на медичне лікування. лікування. Глибока стимуляція головного мозку покращила клінічний перебіг, як описано раніше іншими авторами.