Неврологи з Медичної школи університету Тафтса в Бостоні, штат Массачусетс, США використовували редагування геному CRISPR для виявлення нервової ланцюга в гіпоталамусі як основного механізму опосередкування ефекту гормону проти ожиріння та протидіабетного ефекту лептину та виділили два різних механізми, що лежать в основі пригнічення апетиту лептином.
Дослідження, опубліковане в Інтернет-виданні журналу "Nature", сприяє спробам пошуку більш ефективних методів лікування ожиріння, діабету 1 та 2 типу та їх ускладнень.
Хоча його відзначене нагородами відкриття перетворило дослідження ожиріння більше 20 років тому, механізми лептину залишаються загадкою. Секретуючись білими жировими клітинами, лептин діє у мозку людини та багатьох інших тварин як сигнал ситості для зниження апетиту та підтримки стабільної ваги та рівня цукру в крові.
Порушення регуляції лептину або його рецепторів призводить до ненажерливого апетиту та переїдання (гіперфагія), ожиріння та діабету 2 типу (що становить близько 91 відсотка діагностованого діабету у дорослих у Сполучених Штатах, страждаючи близько 21 мільйона людей). Добавки лептину, як правило, неефективні для цих розладів, оскільки з невідомих причин більшість людей з ожирінням стійкі до лептину, а клінічне застосування лептину залишається обмеженим, незважаючи на велике дослідження.
«Хоча відомо, що рецептори лептину експресуються у багатьох типах нейронів, великі дослідження не виявили певної групи нейронів, яка опосередковує первинні ефекти лептину або задіяних молекулярних механізмів. Навіть якщо така конкретна група нейронів існує, це також суперечливо. Без виявлення фактичної цільової лептини, над якою працює, важко вивчити його шлях або навіть ефективно перевірити будь-яку гіпотезу ", - говорить провідний автор статті Донг Конг, доцент кафедри нейрології в Медичній школі Туфтса.
“Наше механістичне дослідження надає важливу інформацію з основних питань - як працює лептин і як розвивається стійкість до лептину - і щодо того, як зробити лептин більш клінічно придатною молекулою для боротьби з ожирінням та діабетом. Ми також сподіваємось, що наша дослідницька стратегія та генетичні інструменти надихнуть інших дослідників з нейробіологічних та метаболічних областей ".
Для пошуку цілей лептину в мозку Конг та його команда розпочали свої дослідження на основі часто упусканого з уваги відкриття, що лептин коригує діабет 1 типу незалежно від інсуліну, успішно попереджаючи проблему чутливості до лептину. Дослідники Тафтса індукували діабет у дорослих мишей, які не страждають ожирінням, за допомогою препарату стрептозотоцин (STZ), який розщеплює бета-клітини підшлункової залози та зупиняє вироблення інсуліну та лептину, а потім широко наносить на карту мозкову активність нейронів.
Зворотний діабет
«Ми виявили, що нейрони AgRP [зв’язані з готі, що виробляють білок] у гіпоталамусі були надзвичайно активними у цих мишей, і ми підозрювали, що причиною цього є дефіцит лептину, спричинений STZ. Ми були раді, коли ми успішно використовували лептин для інгібування нейронів AgRP та швидкого зворотного розвитку діабету », - говорить співавтор статті Крістофер Бартоломе, студент програми неврології в Школі вищих біомедичних наук Саклера в Тафтсі, де Конг також є членом. з факультетів нейронауки та клітинної, молекулярної та біології розвитку.
Ранні дослідники лептину припускали, що нейрони AgRP можуть бути безпосередньою мішенню для гормону. Однак пізніше більшість вчених відкинули цю ідею, оскільки видалення рецепторів лептину на нейронах AgRP за допомогою популярної системи редагування генів Cre-LoxP не могло повторити ні ожиріння, ні діабет, виявлений у мишей, яких вирощували з відсутністю рецепторів лептину. Конг та його команда замислювались, чи хронічне ожиріння та діабет, наявні у таких мишей від народження, не можуть заважати роботі лептину.
Щоб підтвердити, що лептин дійсно націлений на нейрони AgRP, знахідка, що перевищує поширену думку, неврологи Туфтса розробили нову технологію редагування геному CRISPR, яка використовувала аденоасоційований вірус для транспортування РНК для конкретного видалення рецепторів. Leptin Neuron AgRP у молодих дорослих Миші.
Здатність технології орієнтуватися на дорослих була важливою, оскільки, як відомо, нейрони AgRP під час розробки сприйнятливі до потрясінь, іноді пов'язаних із редагуванням гена Cre-Lox, чутливості, яка могла б пояснити, чому попередні дослідження, в яких використовувались методи Cre-LoxP, не впливали на масу тіла.
«Ми виявили, що видалення рецепторів лептину на нейронах AgRP викликало виражене ожиріння та діабет та значно послабило антитільність та протидіабетичну дію лептину. Це продемонструвало, що нейрони AgRP представляють головне місце в мозку, яке опосередковує ефекти лептину », - говорить Конг, який був першим упродовжником методів CRISPR. Штам пригнічує нейрони AgRP до і постсинаптично.
Дослідники не тільки визначили AgRP як головну нейронну мішень для лептину в головному мозку та важливий фокус для розвитку ожиріння та лікування діабету, але вони також виявили два різні механізми, за допомогою яких лептин інгібує ці нейрони: один - пресинаптичний механізм, при якому нейрони, що секретують потужний нейроінгібітор ГАМК, іннервують нейрони AgRP для опосередкування гострих ефектів лептину під час годування, а інший постсинаптичний механізм, при якому нуклеотидно-чутливий калієвий канал вимагає АТФ, щоб лептин діяв на нейрони AgRP для регулювання енергетичного балансу, споживання їжі та цукру в крові.
"Ці висновки дуже важливі, оскільки повне розуміння нервової основи ефекту лептину може допомогти краще зрозуміти причини ожиріння, стійкість до лептину, а головне, розвиток механізмів терапії." дослідник у лабораторії Конга.
- Надмірна вага та ожиріння посилюють сексуальне незадоволення; Інтерактивний лікар
- Вони визначають кишкові бактерії, які запобігають ожирінню; Інтерактивний лікар
- Важливо враховувати взаємозв’язок ожиріння та астми; Інтерактивний лікар
- Лікування діабету на основі GLP-1 не викликає панкреатит; Інтерактивний лікар
- Ожиріння є фактором ризику раку нирок; Інтерактивний лікар