Згідно з визначенням ВООЗ, стерильність відноситься до стану, при якому пара не завагітніла протягом одного року під час регулярних статевих контактів (2-3 рази на тиждень). В даний час поширеність стерильності, як повідомляється, становить від 10 до 15% (1). У статті подано огляд найпоширеніших ендокринопатій щодо розладів фертильності.
Правильне функціонування осі гіпоталамус-гіпофіз-яєчник є необхідною умовою регулярного овуляторного циклу з подальшою можливістю запліднення. На додаток до розладів гіпофіза та яєчників, ановуляція може бути спричинена дисфункцією щитовидної залози, а також дисфункцією надниркових залоз. У жінок овуляторна дисфункція є найпоширенішою причиною стерильності.
Розлади гіпофіза
Гіперпролактинемія
Гіперпролактинемія - найпоширеніша ендокринопатія гіпофіза. Концентрація пролактину в організмі людини дуже мінлива і легко реагує на різні ситуації ендо- та екзогенної природи. Фізіологічно підвищений пролактин виявляється під час сну, після їжі, а також під час гіпоглікемії, після стимуляції сосків, після статевого акту, під час вагітності та під час лактації. Пролактин також збільшується під час фізичних навантажень та стресів.
Застосування багатьох препаратів може спричинити зменшення секреції дофаміну та подальшу гіперпролактинемію. Тому одноразове підвищення рівня пролактину може не свідчити про патологію. Збільшення пролактину понад 2,5 рази норми вважається клінічно значущим. Найбільш частою причиною патологічної гіперпролактинемії є пухлини гіпофіза. Близько 40% усіх пухлин у цій області є пролактиномами (2). Це аденоми, що продукують пролактин. Це майже завжди доброякісні пухлини. Ми розрізняємо мікроаденоми (менше 10 мм) та макроаденоми (більше 10 мм). Саме мікропролактиноми найчастіше діагностуються у жінок дітородного віку, оскільки вони викликають порушення менструального циклу та пов’язані з ними розлади фертильності. Розмір пролактиноми здебільшого корелює зі значеннями підвищеного пролактину. Гіперпролактинемія також спричинена процесами розширення гіпоталамо-гіпофізарної області, які стискають стебло гіпофіза, блокуючи тим самим надходження дофаміну.
Підвищення рівня пролактину є загальним явищем у таких ендокринопатіях, як гіпер- або гіпотиреоз та гіперандрогенний синдром. Інші причини включають запальні та гранулематозні захворювання (наприклад, туберкульоз, саркоїдоз), хронічну ниркову недостатність, цироз печінки, ураження передньої черевної стінки (наприклад, оперізуючий герпес, дерматит). Клінічно підвищений рівень пролактину у жінок найчастіше проявляється порушеннями менструального циклу (розлади лютеїнової фази, нерегулярна овуляція або ановуляція, олігоменорея до аменореї та пов’язана з цим стерильність). (1) Іншим симптомом є галакторея, яка спостерігається приблизно у третини пацієнтів. Вторинний дефіцит естрогену у жінок може спричинити диспареунію, пов’язану з атрофічною слизовою піхви. Гіперпролактинемія часто виявляється при повторних абортах.
Основою діагнозу є визначення рівня пролактину - за збережених стандартних умов збору. Венозна кров повинна бути взята найраніше через одну-дві години після пробудження, не раніше ніж через одну годину після їжі. Перед збиранням слід усунути контакт із сосками молочної залози, а пацієнт не повинен піддаватися стресовим ситуаціям. Референтні значення пролактину можуть дещо відрізнятися в різних лабораторіях, при цьому 3-30 нг/мл вважаються нормальними для рівня пролактину у жінок. Якщо виявляється легка гіперпролактинемія, бажано рекомендувати пацієнту взяти контрольну пробу або взяти дві-три проби з інтервалом 20-30 хвилин. Невід'ємною частиною діагностичного процесу у жінок з високим рівнем пролактину є методи візуалізації - КТ, МРТ головного мозку, одночасно необхідно дослідити периметр та очний фон.
Як правило, лікування гіперпролактинемії показано, коли є клінічні прояви. Лікування вимагають усі пацієнти з макроаденомою та більшість пацієнтів з мікроаденомою. На думку деяких авторів, лікування мікроаденоми потрібно лише в тому випадку, якщо вона викликає стерильність, значну галакторею або тривалий гіпогонадизм (1). У жінок, які лікуються від безпліддя, лікування можна розпочати навіть при незначно підвищеному рівні пролактину. Консервативна терапія - препаратом вибору є дофамінергічні агоністи (бромокриптин, тергурит, каберголін). Через можливість частих побічних реакцій, таких як нудота, блювота, головний біль, запаморочення та інші, терапію слід починати з мінімально ефективної дози, яку можна вводити перед сном. Критерієм успішності терапії у стерильних пацієнтів є відновлення менструального циклу та овуляції, тоді як не потрібно прагнути до повної нормалізації рівня пролактину. Хірургічна терапія показана при пухлинах, стійких до медикаментозної терапії, при стійкому погіршенні віз та при злоякісних пролактиномах.
Синдром Шихана
Це виникає у зв’язку з крововиливами в перипарту або після пологів та шоком, коли виникає ішемія тканин гіпофіза. Клінічно цей синдром проявляється недостатністю лактації, випаданням волосся, а згодом і вторинною аменореєю. Інші симптоми включають гіпотонію, втому, втрату енергії та уповільнення рефлексів. Замісна гормональна терапія створеного дефіциту можлива терапевтично (3).
Порушення функції щитовидної залози
Це найпоширеніші ендокринопатії серед дорослого населення. Більшість захворювань щитовидної залози зустрічаються у жінок дітородного віку. Порушення функції щитовидної залози тісно пов'язані з метаболізмом стероїдів, що може вплинути на менструальний цикл та фертильність (3).
Гіпотиреоз
Гіпотиреоз поділяють на первинний і вторинний. Первинний гіпотиреоз - найпоширеніший варіант, в даному випадку це сама щитовидна залоза, на аутоімунній чи інфекційній основі. Аутоімунні захворювання щитовидної залози можуть виникати в поєднанні з аутоімунною передчасною недостатністю яєчників, включаючи деяку форму аутоімунного полігландулярного синдрому (наприклад, цукровий діабет 1 типу, хвороба Аддісона). (3) Причиною вторинного гіпотиреозу є недостатня продукція ТТГ в гіпофізі, що здебільшого відбувається як частина пангіпопітуїтаризму.
Типовими клінічними проявами гіпотиреозу є втома, уповільнення психомоторного темпу, брадикардія, запор, огрубіння шкіри, мікседема, уповільнення рефлексів. У фертильних жінок часто виникають порушення менструального циклу, які найчастіше виражаються олігоменореєю. Це описано приблизно в 42% випадків (4). Ми можемо зіткнутися з аменореєю, але, як це не парадоксально, також частими кровотечами у сенсі поліменореї або менорагії через гіперплазію ендометрію під час ановуляторних циклів. Поширені також порушення в лютеїновій фазі циклу. Важкий гіпотиреоз часто супроводжується ановуляцією, легкі форми призводять більше до лютеїнової недостатності. Взаємозв'язок між нелікованим гіпотиреозом та підвищеним ризиком викидня також відомий, особливо у першому триместрі.
При діагностиці гіпотиреозу основним скринінговим тестом є визначення рівня ТТГ. Зазвичай ми проводимо це обстеження у кожного пацієнта, якого обстежують на безпліддя. У разі підвищення значень пацієнта направляють до ендокринолога, який порекомендує подальше визначення fT3, fT4 та антитиреоїдних антитіл. Лікування гіпотиреозу знаходиться в руках ендокринолога. Препаратом вибору є синтетичний тироксин. Моніторинг ефективності терапії повинен здійснюватися шляхом регулярного визначення рівня ТТГ у сироватці крові.
Тиреотоксикоз
Цей стан викликаний надлишком гормонів щитовидної залози. Найпоширенішою причиною є хвороба Грейвса, аутоімунне перевиробництво гормонів щитовидної залози - гіперфункціональна аденома. Переважним клінічним проявом є посилений метаболізм (неспокій, безсоння, втрата ваги, зниження толерантності до тепла, підвищене потовиділення, міопатія, гепатопатія, остеопороз). Прояви у фертильному віці знову пов’язані з порушеннями менструального циклу, тоді як у пацієнтів ми виявляємо олігоменорею або поліменорею, ановуляція є загальним явищем.
Діагноз підтверджується зниженням рівня ТТГ із супутнім підвищенням рівня fT3 або fT4. Ще одним супутнім лабораторним висновком є збільшення ГСГБ, збільшення концентрації андрогену в плазмі. Середня концентрація прогестерону в лютеїновій фазі може бути знижена.
Терапія є медикаментозною або хірургічною. Тиреостатики є основою медикаментозного лікування. Хірургічне лікування показано у разі провалу фармакологічної терапії або частих рецидивів. Пацієнтці рекомендується планувати вагітність лише після того, як гормони щитовидної залози нормалізуються. Під час вагітності необхідні регулярні ендокринологічні обстеження.
Розлади надниркових залоз
Наднирники, як парні ендокринні залози, є важливою частиною осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники. У корі надниркових залоз виробляються стероїдні гормони (мінералокортикоїди, глюкокортикоїди, андрогени). Виробництво цих гормонів регулюється гіпофізом за допомогою АКТГ. Порушення, що впливають на цілісність процесів вироблення та секреції гормонів на будь-якому рівні, можуть призвести до ановуляції та порушень фертильності у жінок. До основних захворювань кори надниркових залоз, які спричиняють гормональний дисбаланс з точки зору надмірного або недостатнього вироблення стероїдних гормонів та подальших репродуктивних розладів, належать адренокортикальна недостатність (хвороба Аддісона), синдром Кушинга та вроджена гіперплазія надниркових залоз.
Вроджена гіперплазія надниркових залоз
Це викликано нестачею ферментів, які беруть участь у синтезі стероїдних гормонів. Захворювання призводить до порушення виробництва гормонів кортизолу та альдостерону - з патологічно підвищеною продукцією попередників -, що виникають до ферментного блоку. У 90% випадків присутній дефект 21-гідроксилази (3). В даний час більшість авторів розрізняють дві основні форми захворювання, а саме вроджену гіперплазію надниркових залоз та пізню на встановлену форму.
Вроджена гіперплазія надниркових залоз (САГ) - класична форма
Клінічно це проявляється до народження шляхом вірилізації зовнішніх статевих органів. Дефект ферменту може проявлятися в глюкокортикоїдному та одночасно мінералокортикоїдному рядах. Результатом є зниження вироблення кортизолу та альдостерону. По-друге, збільшується секреція АКТГ. Це призводить до масового накопичення прогестерону, 17-ОН-прогестерону та андрогенів, що спричинює вірилізацію зовнішніх статевих органів (жіночий псевдогермафродитизм). Якщо CAH не лікувати, вірилізація продовжується після пологів. Передчасне закриття щілин для росту відбувається, а пацієнти низькі (3). Може розвинутися передчасне статеве дозрівання. Ми виявляємо гірсутизм, вугрі. Менструальний цикл у цих пацієнтів нерегулярний, зазвичай розвивається оліго- до аменореї. Основою лабораторної діагностики є визначення 17-ОН-прогестерону в сироватці крові або сечі. Ми також виявляємо низький рівень кортизолу, підвищений рівень тестостерону та андростендіону. Рівень альдостерону може залишатися незмінним або зниженим. У незрозумілих випадках можна використовувати тест на стимуляцію АКТГ (після стимуляції концентрація 17-ОН - прогестерону збільшується). Для виключення захворювання в Словацькій Республіці проводиться обов’язковий скринінг новонароджених.
Пізній на зйомках - некласична форма
Клінічні прояви починаються в постпубертатному періоді. Ця форма захворювання є найбільш поширеною. Прояви починаються з дитинства до підліткового віку, врешті-решт хвороба може протікати лише в криптогенній формі і проявлятися порушеннями менструального циклу та фертильності. У цій формі ми не виявляємо порушень у мінералокортикоїдній лінії. У клінічних проявах переважають вугрі, гірсутизм, збільшення клітора, порушення менструального циклу, ановуляція. На відміну від класичної форми, концентрація 17-OH, як правило, становить-
-прогестерон в нормі або лише незначно підвищений. Однак тест на стимуляцію АКТГ показує патологічні значення. Терапія також замінна. Однак необхідні дози глюкокортикоїдів нижчі, ніж у звичайній формі.
Хвороба Аддісона
Периферична (первинна) форма адренокортикальної недостатності (хвороба Аддісона, гіпокортикалізм) - це захворювання, яке виникає внаслідок диспропорції у виробленні та секреції стероїдних гормонів кори надниркових залоз. Характерний дефіцит глюкокортикоїдів, мінералокортикоїдів та андрогенів (гіпоандрогенія). Ця диспропорція виникає, коли кора надниркових залоз безпосередньо впливає на патологічний процес. Пошкодження кори в більшості випадків викликане аутоімунним ураженням надниркових залоз (80%), метастатичними ураженнями, лімфомою, крововиливами в наднирники, амілоїдозом, гемохроматозом, вродженою гіперплазією надниркових залоз (5).
Ми диференційовано діагностуємо пухлини кори надниркових залоз, первинну недостатність яєчників та інші полігландулярні синдроми. Захворювання може імітувати тривалу терапію глюкокортикоїдами та ослаблення осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники. Замісна терапія - використання глюкокортикоїдів у дозах, що імітують циркадні ритми, використання мінералокортикоїдів, мінеральна корекція та добавки андрогенів (5).
Синдром Кушинга
Ще одним захворюванням надниркових залоз, яке загрожує репродуктивній функції жінки, є основна (периферична) форма синдрому Кушинга. Синдром Кушинга викликаний тривалим підвищеним рівнем кортизолу в крові. Найпоширенішою причиною захворювання (98% випадків) є одностороння пухлина кори надниркових залоз, що продукує кортизол. Ще однією причиною синдрому Кушинга може бути двостороння гіперплазія кори надниркових залоз, коли стимуляція кори, гіперсекреція кортизолу та подальша гіперплазія, спричинені активацією т.зв. аберрантні рецептори кори надниркових залоз (5). Характерні клінічні прояви включають ожиріння в області живота, шиї та обличчя (бичача шия та півмісяць), ламкість шкіри, шкірні гематоми та інфекції, фіолетові розтяжки, артеріальну гіпертензію, порушення толерантності до глюкози, підвищену резистентність до інсуліну та цукровий діабет. Прищі, гірсутизм і навіть вірилізація можуть виникати в результаті поточного перевиробництва андрогенів (більш виражених при карциномах). Високі концентрації циркулюючого кортизолу з часом послаблюють регуляційну вісь статевих залоз (гіпогонадизм), спричиняючи вторинні порушення менструального циклу до аменореї (5).
Діагностика використовує дослідження кортизолу в сечі, моніторинг його циркадного ритму (відсутність його нічного зниження). Аналіз придушення дексаметазону перевіряє регуляцію зворотного зв’язку секреції кортизолу. Концентрації АКТГ у плазмі визначаються при диференціальній діагностиці. Терапія пухлин є хірургічною (адреналектомія). Після двосторонньої адреналектомії пацієнти є гіпокортикальними і залежать від прийомів стероїдів протягом усього життя. При правильній замісній терапії відновлюється гормональний баланс, а отже, менструальний цикл і фертильність жінки. При неоперабельних пухлинах лікарська терапія мітотаном встановлюється для інгібування стероїдогенезу (5).
Гіперандрогенний синдром (синдром полікістозу яєчників)
HAS - це гетерогенний синдром, який проявляється різноманітними клінічними проявами, а також ендокринними та метаболічними порушеннями. Визначення цього синдрому минуло кілька разів. СПКЯ визначається як підвищений рівень андрогенів з порушеннями менструального циклу у значенні оліго- або аменореї. Під гіперандрогенемією ми маємо на увазі підвищений рівень тестостерону, андростендіону або DHEA, DHEAS.
Діагноз СПКЯ підтверджується типовим зображенням УЗГ, яке раніше визначали як наявність 10 або більше маленьких фолікулів діаметром 2-8 мм, які зазвичай відкладаються субкапсулярно у поєднанні зі збільшеною стромою. В даний час виявлення 25 і більше фолікулів в одному яєчнику або об’єм яєчника понад 10 мл, визначений на основі поздовжнього діаметра, товщини та ширини яєчника, вважається зображенням PCO (7) (рис. 1).
Відповідно до діагностичних критеріїв ESHRE (Європейське товариство репродукції та ембріології людини), встановлених у Роттердамі у 2003 р. (8), для діагностики достатньо двох із наступних симптомів:
- полікістоз яєчників,
- клінічні прояви гіперандрогенемії або лабораторної гіперандрогенемії,
- оліго- або ановуляція.
СПКЯ - одна з найпоширеніших ендокринопатій у жінок дітородного віку. За даними ESHRE, поширеність зазначена на рівні 2-20%.