Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ та ін. Оновлення щодо профілактики, діагностики та лікування хронічного гепатиту В: Керівництво AASLD 2018 щодо гепатиту В. Гепатологія. 2018 квітень; 67 (4): 1560-1599. doi: 10.1002/hep.29800. PubMed PMID: 29405329.
Європейська асоціація з вивчення печінки. Електронна адреса: [електронна пошта захищена]; Європейська асоціація з вивчення печінки. Керівні принципи клінічної практики EASL 2017 щодо лікування вірусної інфекції гепатиту В. J Гепатол. 2017 серпня; 67 (2): 370-398. doi: 10.1016/j.jhep.2017.03.021. Epub 2017, 18 квітня. PubMed PMID: 28427875.
Редді КР, Біверс КЛ, Хаммонд СП, Лім Й.К., Фальк-Іттер ЙТ; Американський інститут гастроентерологічних асоціацій. Керівництво Інституту Американської гастроентерологічної асоціації щодо профілактики та лікування реактивації вірусу гепатиту В під час імуносупресивної медикаментозної терапії. Гастроентерологія. 2015 січня; 148 (1): 215-9; можливо e16-7. doi: 10.1053/j.gastro.2014.10.039. Epub 2014 жовтня 31. Огляд. Ерратум у: Гастроентерологія. 2015 лютого; 148 (2): 455. додано кілька імен слідчих. PubMed PMID: 25447850.
ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ Топ
Це хронічне захворювання печінки (> 6 місяців), що характеризується розвитком некротичних та запальних уражень, спричинених стійкою інфекцією HBV → Chap. 7.1.2. ДНК ВГВ інтегрується в геном гепатоцитів та інших клітин. Він також присутній у епісомальній формі, cccDNA HBV, яка становить матрицю для реплікації HBV. Хронічна інфекція є причиною гепатоцелюлярної карциноми.
КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ПРИРОДНА ІСТОРІЯ Верх
1. Симптоми: спочатку це зазвичай безсимптомно, більшість пацієнтів не відчувають дискомфорту протягом тривалого часу. Найбільш частою є втома, знижений настрій також досить частий.
1) часто: легка гепатомегалія, у більш важких випадках легка жовтяниця (постійна або періодична)
2) у деяких пацієнтів перші ознаки пов'язані з:
а) цироз печінки → Розд. 7.12 і портальна гіпертензія (спленомегалія, серед інших) вже розвинена
б) позапечінкові ускладнення, спричинені наявністю імунних комплексів, таких як нодозний поліартеріїт, лейкоцитокластичний васкуліт, гломерулонефрит.
2. Природний анамнез: це залежить від динаміки фіброзу печінки, який переростає в цироз печінки. У випадку, якщо активна інфекція зберігається, можуть спостерігатися періодичні загострення, що нагадують гострий гепатит (збільшення АЛТ> 10 × ЗМН, ≥2 рази від вихідного значення, що спостерігалося раніше). Фаза інтенсивної реплікації з позитивним HBeAg: HBsAg (+), HBeAg (+), висока віремія HBV (ДНК> 10 6 МО/мл), супроводжується фазою імунореактивності (нижча концентрація ДНК HBV, періодичне підвищення активності ALT, і різний ступінь некротичних, запальних та фіброзних уражень). Ця стадія може тривати багато тижнів або навіть місяців і закінчуватися зникненням HBeAg та сероконверсією до позитивної анти-HBe (у 2-15% пацієнтів, у
4% серореверсія). Чим частіші періоди спалаху, тим важчим є фіброз печінки. У неактивних носіїв HBV гістопатологічні ураження залежатимуть від частоти та “глибини” змін, перенесених на попередній стадії. Рідко (1-3%/рік) HBsAg зникає з утворенням анти-HBs антитіл. Інфекція HBV може також проявлятися хронічним HBeAg-негативним гепатитом із наявністю анти-HBe та змінною концентрацією ДНК HBV, а також змінним ступенем активності ALT та інтенсивністю гістопатологічних уражень у печінці. Загострення чергуються з періодами ремісії. В прихована інфекція (HBsAg негативний): ДНК ВГВ не виявляється або її концентрація дуже низька; наявність антитіл проти HBc, антитіла проти HBs також можуть бути виявлені. Зникнення HBsAg знижує ризик цирозу та печінкової недостатності, але не зменшує ризик гепатокарциноми. Імуносупресія може спричинити реактивацію хвороби через наявність куб-ДНК HBV навіть при фульмінантній печінковій недостатності. Тому HBV слід завжди тестувати перед початком хіміотерапії або імунодепресивної терапії.
Діагностичні критерії для різних фаз хронічної інфекції HBV → Таблиця 2-1.
1. Ідентифікація етіологічного агента: виявлення ДНК HBV у сироватці крові (ПЛР) та кількісне визначення антигену HBs (qHB) дозволяють оцінити інтенсивність реплікації вірусу (вірусемії), яка буде змінюватися залежно від період зараження.
2. Інші лабораторні дослідження: До виникнення ускладнень результати тестування зазвичай є нормальними; найпоширенішим є незначне підвищення активності амінотрансферази (АЛТ> АСТ). У найважчих випадках гіпербілірубінемія.
3. Неінвазивна оцінка фіброзу печінки: еластографія (кореляція між результатом та гістологічним зображенням тим краща, чим прогресивніший фіброз).
4. Гістологічне дослідження печінки (біопсія): з метою оцінки ступеня фіброзу та гепатиту. Спостерігається інфільтрація одноядерними клітинами в портальних просторах, некроз гепатоцитів, фіброз. Інтенсивність фіброзу можна оцінити неінвазивно, але біопсія є золотим стандартом.
1) Гострий гепатит, хронічний вірусний гепатит С або співіснування інфекції HDV (гепатит D)
2) аутоімунний гепатит, первинний жовчний холангіт, первинний склерозуючий холангіт
3) медикаментозне ураження печінки, алкогольна хвороба печінки, неалкогольний стеатогепатит
4) Хвороба Вільсона, гемохроматоз, цироз печінки.
Заборонено вживання алкоголю (збільшує пошкодження печінки та прискорює прогресування до цирозу). Пацієнтам, сприйнятливим до гепатиту А, слід робити щеплення проти ВГА. Немає протипоказань продовжувати професійну діяльність, займатися рекреаційними заходами та займатися спортом.
1. Завдання: ерадикація HBV в даний час неможлива через епізомальну форму cccDNA HBV, тому необхідно намагатися досягти повного придушення реплікації HBV (підтвердженого ПЛР-тестом у реальному часі) з подальшою елімінацією HBsAg і поява анти-HBs антитіл з метою запобігання розвитку цирозу та гепатоцелюлярної карциноми.
Конкретні цілі залежать від стадії травми:
1) у разі хронічного запалення без цирозу домогтися регресу, зупинки або затримки еволюції запальних уражень та фіброзу печінки
2) при компенсованому цирозі затримують прогрес до декомпенсованого цирозу
3) при декомпенсованому цирозі і якщо є протипоказання для трансплантації печінки, спробуйте продовжити виживання.
4) у разі позапечінкових проявів інфекції HBV домогтися арешту або регресу.
1) нормалізація біохімічних маркерів гепатиту
2) у пацієнтів з HBeAg (+) - сероконверсія до позитивної анти-HBe.
2. Класифікація для лікування. Як у пацієнтів з HBeAg (+), так і з HBeAg (-), необхідно задокументувати наявність HBsAg протягом ≥6 місяців і відповідати (одночасно) ≥2 з наступних 3 критеріїв:
1) ДНК ВГВ> 2000 МО/мл (
10000 копій/мл)
3) гістологічні дані в печінці, сумісні з особливостями хронічного гепатиту або фіброзу (еластографічні методи можуть бути використані для оцінки ступеня фіброзу; у разі співіснування інших захворювань печінки або коли є розбіжності між результатом та клінічним статусом, золотим стандартом залишається гістологічне дослідження біопсії печінки).
У пацієнтів із суперечливим сімейним анамнезом (наявність ГЦК та/або цироз невідомої етіології) проводять біопсію печінки і у разі виявлення особливостей хронічного гепатиту негайно починають лікування. Негайно лікуйте також пацієнтів з діагнозом цироз, незалежно від рівня віремії HBV .
Терапію профілактики рецидивів слід розглянути до або під час хіміотерапевтичного або імунодепресивного лікування у всіх пацієнтів із підтвердженою позитивністю на HBsAg або лише анти-HBc, навіть у випадках з невизначуваною ДНК HBV (раннє лікування → пізніше).
4. Принципи та тривалість лікування
1) Пацієнти, які не отримували лікування на сьогодні → монотерапія PegIFN-α2a (1 × тиждень; особливо при інфекціях генотипу А; у Чилі та в корінному населенні Латинської Америки переважають генотип F та H, в Аргентині генотипи A та F). У разі невдалого лікування або призупинення (якщо показання все ще існують) вводять ентекавір, дизопроксил або алафенамід тенофовіру. НІЗТ є препаратами вибору у пацієнтів з протипоказаннями до лікування ІФН (включаючи пацієнтів з декомпенсованим цирозом печінки).
2) Підозра на резистентність у пацієнтів, які отримують НІЗТ → необхідно проводити тести, спрямовані на виявлення специфічних мутацій HBV. У разі підтвердження резистентності до введеного препарату, замініть інший сильний НІЗТ (незалежно від статусу HBeAg/анти-HBeAg): ламівудин або ентекавір → дизопроксил або алафенамід тенофовіру; адефовір або тенофовір → ентекавір. У пацієнтів з частковою вірусологічною відповіддю розгляньте можливість додавання ще одного NRTI до вже введеного; Завжди слід враховувати лікування PegIFN-α2a.
3) Пацієнтів з цирозом та виявленою ДНК ВГВ слід терміново лікувати (незалежно від рівня віремії та активності АЛТ) → ентекавір або дизопроксил тенофовіру або алафенамід.
4) Хворі на трансплантацію печінки → терміново вводьте ентекавір (1 мг/добу) або динопроксил тенофовіру або алафенамід, а після трансплантації (якщо виявляється ДНК ВГВ) продовжуйте лікування на невизначений час.
5) Тривалість лікування. Лікування PegIFN-α2a проводиться протягом 48 тижнів. Немає однозначних критеріїв для припинення терапії NRTI; у пацієнтів HBeAg (+) вважається сероконверсією антигену «e», що підтримується протягом 12 місяців безперервного лікування з нормалізацією активності ALT та віремії ДНК HBV). У пацієнтів, спочатку HBeAg (+), у разі призупинення лікування НІЗТ кожні 3-6 місяців слід визначати: ДНК ВГВ, HBeAg та анти-HBe та кожні 12 місяців HBsAg. Спроба припинити прийом препаратів не завжди є успішною, часто лікування триває кілька років або навіть протягом усього життя.
Спостереження, спрямоване на раннє виявлення гепатоцелюлярної карциноми → Розділ. 7.17.4
Дотримання толерантності до противірусного лікування
1. Лікування ІФН: контролюйте рівень лейкоцитів, нейтрофілів та тромбоцитів після першого тижня, а потім кожні 4 тижні. Якщо вони падають, дозу слід зменшити або дозу пропустити. При важкій лейкопенії, нейтропенії або тромбоцитопенії (АЛТ кожні 4 тижні, тоді як ТТГ кожні 12 тижнів.
2. Лікування NRTI: під час лікування адефовіром або тенофовіром слід контролювати концентрацію креатиніну та фосфатів у сироватці крові кожні 3 місяці (частіше у пацієнтів із пошкодженням нирок). Лікування, як правило, дуже добре переноситься і безпечно. Припинення лікування НІЗТ може призвести до загострення захворювання, тому у цієї групи пацієнтів кожні 6 місяців необхідно визначати активність АЛТ та клінічні параметри, а у разі підвищення активності АЛТ визначати ДНК ВГВ .
1. Цироз печінки: він розвинеться через 5 років спостереження у 8-20% пацієнтів з хронічним гепатитом В.
Фактори ризику: інтенсивна реплікація ВГВ, супутня ВГС та ВІЛ-інфекція, середній або старший вік, чоловіча стать, часті загострення, вживання алкоголю.
2. Гепатоцелюлярна карцинома: з’являється як у пацієнтів із цирозом (2,2% пацієнтів/рік при компенсованому цирозі, до 10%/рік при декомпенсованому цирозі), так і без цирозу (0,1%/рік). Це частіше у пацієнтів віком> 45 років та з сімейним анамнезом.
3. Хвороби, спричинені імунними комплексами: це рідко. Найпоширеніші - гломерулонефрит, нодоза поліартеріїту та змішана кріоглобулінемія.
Лікування PegIFN через рік викликає сероконверсію анти-HBe у
30% хворих. Зникнення HBsAg та поява анти-Hbs антитіл спостерігається у 3-5% пацієнтів після 12 місяців лікування та макс. на 30% через кілька років після завершення терапії. У> 90% пацієнтів, які отримували тенофовір або ентекавір через 3-5 років, ДНК ВГВ не виявляється.
Серйозні ускладнення (цироз, печінкова недостатність, гепатоцелюлярна карцинома) розвинуться у 15-40% пацієнтів з хронічною інфекцією HBV. Через 5 років 14-20% пацієнтів з компенсованим цирозом помирають і до> 80% з декомпенсованим цирозом.
Як і при гострому гепатиті В → розд. 7.1.2.
Таблиця 2-1. Діагностичні критерії хронічної інфекції гепатиту В
Хронічний гепатит В
1) HBsAg (+)> 6 місяців
2) Виявляється ДНК ВГВ
3) Стійке або циклічне збільшення активності АЛТ
4) Біопсія печінки (більш надійна): хронічні некротичні та запальні ураження. Також можливе еластографічне дослідження або серологічна оцінка маркерів фіброзу.
Хронічний статус носія HBsAg (неактивна інфекція)
1) HBsAg (+)> 6 місяців
2) HBeAg (-), анти-HBe (+)
3) ДНК ВГВ у сироватці крові 4 копії/мл (2000 МО/мл)
4) Нормальні показники активності АЛТ постійно
5) Низька концентрація HBsAg
6) Біопсія печінки (не потрібна): можуть спостерігатися мінімальні ознаки хронічного запалення
Гепатит В в анамнезі
2) Анамнез: задокументована гостра або хронічна форма гепатиту В або анти-HBc (+) ± анти-HBs (+)
3) невизначувана ДНК ВГВ у сироватці крові
4) Нормальні значення активності АЛТ постійно
Відповідно до рекомендацій AASLD 2009 та EASL 2012