Хвороба Гоше (ГХ) належить до метаболічних захворювань із групи лізосомних розладів. Поширеність залежить від популяції. За даними Групи міжнародного співробітництва Гоше, загальна оцінка поширеності симптоматичних захворювань становить 1 із 100 000 живонароджених (1). У Богемії Поупетова та команда повідомили про захворюваність 1,13 на 100 000 новонароджених (2). Найбільш часто зустрічається у осіб єврейського походження (ашкеназі) - 1: 450 (3).
Етіологія
GCh успадковується аутосомно рецесивно. Труднощі спричинені недостатньою активністю ферменту бета-глюкоцереброзидази, що утворюється на основі гена GBA в хромосомі 1 в області 1q22. Здоровий фермент метаболізує глюкоцереброзид до цукру (глюкози) та молекули жиру (кераміду). Глюкоцереброзид міститься в клітинних мембранах. Повідомлено про понад 200 мутацій гена GBA. Тест проводиться в основному шляхом секвенування гена CBA (приблизно 99%), а також застосовується аналіз делеції/дублювання. Мутація гена GBA знижує або повністю пригнічує активність бета-глюкоцереброзидази. Дефіцит ферменту призводить до накопичення глюкоцереброзиду в лізосомах макрофагів, особливо в селезінці, печінці, кістковому мозку, мозку, остеокластах і рідше в легенях, шкірі, нирках і серці (4).
Клінічна картина
Хвороба Гоше включає кілька клінічних одиниць. Їх діапазон від перинатальної - летальної форми до клінічно безсимптомної форми. Три основні форми (типи 1, 2 і 3) визначаються наявністю або відсутністю ураження центральної нервової системи. Повідомляється про значну мінливість генотипових фенотипових ознак між особинами. Повідомлялося також про невідповідність фенотипу (клінічна симптоматика) між монозиготними близнюками (20).
У документах GeneReview перелічені наступні фенотипи (більш детальний виклад наведено в таблиці 1):
- Хвороба Гоше 1 тип
- Хвороба Гоше 2 типу (гостра)
- Хвороба Гоше 3 типу (підгостра/хронічна)
- Хвороба Гоше, перинатальна - летальна форма
- Хвороба Гоше, серцево-судинна форма
Хвороба Гоше 1 типу (I. GD)
Труднощі можуть проявлятися у зрілому віці, напр. при народженні або в старості. Повідомлялося про безболісну спленомегалію з анемією та тромбоцитопенією, втома, носова кровотеча та легкі синці.
Гепатоспленомегалія - спленомегалія може бути першим симптомом І. ГД, селезінка набагато більша за печінку (до 3 разів).
Цитопенія - картина супроводжується панцитопенією (анемія, лейкопенія та тромбоцитопенія).
Кістки - клінічні або рентгенологічні дані виявляються у 70-100% пацієнтів. Труднощі варіюються від безсимптомної остеопенії до вогнищевих літичних або склеротичних уражень та остеонекрозу (5). Гострий біль у кістці проявляється як "кістковий криз", який зазвичай обмежується одним кінцем кістки або суглоба (6). Рентгенологічна знахідка дозволяє виявити зміну форми, подібну до банки Ерленмейера в дистальній частині стегнової кістки. (Припускають, що цей висновок також може бути при хворобі Німана-Піка.)
Аномалії коагуляції - описані аномалії факторів згортання (7).
Легені - можуть спостерігатися інтерстиціальні ураження легенів, легенева артеріальна гіпертензія, задишка або ціаноз.
Вагітність - за винятком жінок зі значною легеневою артеріальною гіпертензією, вагітність не протипоказана І. ГД (8).
Імунологічні відхилення - у пацієнтів можуть бути присутніми моноклональна або поліклональна гаммопатія та змінений клітинний імунний профіль (9, 10).
Хвороба Гоше типу 2 (II. GD)
Гостра невропатична форма - II. ГД з початком в дитячому віці і часто вмираючим протягом 2 років. Зазвичай пацієнти нормальні при народженні, але протягом декількох місяців гепатоспленомегалія розвивається, а розвиток та ріст - повільний. Неврологічний статус, офтальмоплегія та екстрапірамідні симптоми швидко погіршуються (12).
(Оригінальний розподіл неврологічної форми хвороби Гоше на тип 2 і тип 3 базувався на віці пацієнтів. Діти до чотирьох років потрапляли до ІІ групи. ГР. Фактично, тип 3 може траплятися до досягнення віку від 2 років.)
Хвороба Гоше типу 3 (III. GD)
Невропатична підгостра форма хвороби Гоше. Він має більш пізній початок і повільніше прогресування, ніж II. GD. Паттерсон та ін. (1993) запропонував 2 фенотипові групи III. GD: тип IIIA, що характеризується міоклонусом, деменцією та атаксією, і тип IIIB, що характеризується раннім початком ізольованого горизонтального над'ядерного паралічу (втрата рівноваги, труднощі з рухом очей). Дреборг та ін. (1980) описали велику кількість пацієнтів із труднощами типу "Норрботтен", частота виникнення яких склала від 8 місяців до 14,5 років. Хворі мали нормальний інтелект, мали невисокий зріст зі спленомегалією. Пізніше з'явилися ненормальні рухи очей з деякими нападами.
Серцево-судинна форма (ГХ)
Генетично ці пацієнти є гомозиготними за алелем p.Asp448His. Домінує серцево-судинна система з кальцинозами в клапанах мітрального та аортального відділів (13). Інші висновки включають спленомегалію, помутніння рогівки та надядерну офтальмоплегію (14).
Перинатальна - летальна форма (ГХ)
Частиною клінічної картини цієї форми є наявність гепатоспленомегалії, панцитопенії, мікроскопічних змін на шкірі (у роговому шарі вони пояснюються зміненим співвідношенням глюкозилцераміду до кераміду). Вони можуть виникати при іхтіозиформних змінах шкіри або як неімунний гідропс плоду (15).
Діагностика
Хвороба Гоше розгляне ваш лікар, якщо ви помітите гепатоспленомегалію, анемію, тромбоцитопенію та, можливо, біль у кістках. Гематологи відіграють важливу роль у діагностиці хвороби Гоше. Визначається шляхом вимірювання бета-глюкоцереброзидази в лейкоцитах. Тестування мутацій допоможе. Важливою діагностичною перевагою є скринінг із сухою краплею крові, який розпочався у Словаччині у 2015 році.
Диференціальна діагностика
Гепатоспленомегалія також присутня при інших захворюваннях, наприклад: хвороба Німана-Піка (A, B, C). Хвороба Вольфмана (дефіцит лізосомальної ліпази), мукополісахаридоз I. та II. типу та олігосахаридози. Клітини Гоше - подібні клітини є при хворобі Німана-Піка типу С.
Лікування та профілактика
Замісна терапія ферментами (ERT, ензимно-замісна терапія) допомагає, забезпечуючи достатню кількість екзогенного ферменту, щоб блокувати можливість розриву в катаболічному шляху. Доступні три рекомбінантні ферментні препарати глюкоцереброзидази: іміглюцераза (Cerezyme®); велаглюцераза альфа (VPRIV®) та таліглюцераза альфа (Elelyso®) (8).
Обробка субстрату (SRT, терапія зменшення субстрату) досягається зменшенням кількості попередника субстрату. Допомагає пацієнтам із мутованим ферментом із залишковою гідролітичною активністю (16). До них належать Міглустат та Еліглустат. Еліглустат - інгібітор глюкозилцерамідсинтетази.
Європейська робоча група опублікувала документ про цілі управління для осіб з I. GD (17). Трансплантація кісткового мозку в основному була замінена введенням ферментів.
Методи лікування, що розробляються, - це ферментна та генна терапія.
Ферментативні - Терапія зменшення субстрату (18). Шаперон-опосередкована ферментна терапія (19).
Ген - AVROBIO, компанія з клінічної біотехнології, оголосила про заплановане на основі лентівірусу дослідження генної терапії хвороби Гоше, починаючи з перших місяців 2019 року (8).
Висновок
Генетично обумовлені захворювання часто мають сумний перебіг. Для значної частини пацієнтів з важкими генетичними захворюваннями ми часто не маємо успіху в підході до лікування. Ми тим більше раді, що терапевтичні підходи розробляються і розробляються в галузі хвороби Гоше, що відкриє двері до нормального життя.
"... У мене двоє дітей, я працюю, і рік тому я пробігла марафон", - сказала мати, яка переживала неприємності 6 років.