Архів бронхонемології - це науковий журнал, що публікує оригінальні проспективні дослідження з високим пріоритетом, де представлені результати, що стосуються різних епідеміологічних, патофізіологічних, клінічних, хірургічних та основних аспектів респіраторних захворювань. Також публікуються інші типи статей, такі як огляди, редакційні статті, деякі спеціальні статті, що цікавлять суспільство та журнал, наукові листи, листи до редактора та клінічні зображення. Щороку він видає 12 регулярних випусків та деякі додатки, які більшою чи меншою мірою містять такі типи статей. Отримані рукописи спочатку оцінюються редакторами, потім вони надсилаються на огляд експертам (процес рецензування або "експертна оцінка") і редагуються одним із редакторів команди.
Журнал виходить щомісяця іспанською та англійською мовами. Тому надсилання рукописів, написаних іспанською та англійською мовами, приймається нечітко. Бюро перекладачів здійснює відповідний переклад.
Рукописи завжди надсилатимуться в електронному вигляді через веб-сайт: https://www.editorialmanager.com/ARBR/, посилання також доступне через головну сторінку Архівів бронкопневмології.
Доступ до будь-якої статті, опублікованої в журналі, будь-якою з мов, можливий через його веб-сайт, а також через PubMed, Science Direct та інших міжнародних баз даних. Крім того, Журнал присутній у Twitter та Facebook.
Архів бронхонемології Це офіційний орган висловлювання Іспанського товариства пульмонології та торакальної хірургії (SEPAR) та інших наукових товариств, таких як Латиноамериканське товариство грудної клітки (ALAT) та Іберо-Американська асоціація торакальної хірургії (AICT).
Автори також можуть подавати свої статті до Відкрити респіраторний архів, Додаткова назва журналу з відкритим доступом.
Індексується у:
Поточний зміст/Клінічна медицина, JCR SCI-Expanded, Index Medicus/Medline, Excerpta Medica/EMBASE, IBECS, IME, SCOPUS, IBECS
Слідкуй за нами на:
Фактор впливу вимірює середню кількість цитат, отриманих за рік за твори, опубліковані у виданні протягом попередніх двох років.
CiteScore вимірює середню кількість цитат, отриманих за опубліковану статтю. Читати далі
SJR - це престижна метрика, заснована на ідеї, що всі цитати не рівні. SJR використовує алгоритм, подібний до рейтингу сторінок Google; є кількісним та якісним показником впливу публікації.
SNIP дозволяє порівняти вплив журналів з різних предметних областей, виправляючи відмінності у ймовірності цитування, які існують між журналами різних тем.
Ідіопатичний фіброз легенів (ІПФ) є найпоширенішою з ідіопатичних інтерстиціальних пневмоній і, насправді, найагресивнішою з усіх дифузних інтерстиціальних захворювань легенів 1,2. За оцінками, поширеність захворювання становить від 3 до 20 випадків на 100 000 людей, як правило, вражає людей старше 50 років і частіше зустрічається у чоловіків та курців 3,4 .
Багато років стійкість запальних клітин в інтерстиції та альвеолярних просторах (альвеоліт) вважалася причиною фіброзного процесу. Однак лікування, призначене (і застосовуване протягом останніх 50 років) для боротьби із запальним компонентом (кортикостероїди, імунодепресанти/цитотоксичні препарати), не показало жодної користі 5. Нещодавно було висловлено припущення, що запалення не відіграє важливої ролі в патогенезі ІПФ, який, швидше, є "епітеліально-фібробластичною" хворобою 6,7 (рис. 1). Таким чином, існувало щонайменше 2 різних шляхи розвитку легеневого фіброзу: а) запальний шлях, який бере участь у дифузних інтерстиціальних захворюваннях легенів, пов’язаних із застосуванням різних лікарських засобів, впливом професійних та/або екологічних агентів, та аутоімунні захворювання, серед інших. В цих умовах можна чітко визначити початкову фазу запалення, яка може супроводжуватися пізньою фазою фіброзу, і б) епітеліальний/фібробластичний шлях, який бере участь у патогенезі ІПФ. Відповідно до цієї парадигми, пошкодження епітелію та активація можуть організувати фіброзну реакцію без участі запалення.
Рис. 1. Можлива послідовність патогенних механізмів, що беруть участь в ідіопатичному фіброзі легенів. Активація епітелію перетворюється на вивільнення безлічі профібротичних сигналів, відповідальних за експансію популяції фібробластів/міофібробластів, і, нарешті, надмірне відкладення позаклітинного матриксу з руйнуванням легені.
Минуле та сучасне: кортикостероїди та імунодепресанти
Сьогодні і майбутнє: нові терапевтичні підходи. Поточні клінічні випробування
Інтерферон γ 1b
Пірфенідон (5-метил-1-феніл-2- [1Н] -піридин) інгібує синтез колагену та зменшує фіброз легенів у кількох експериментальних моделях 14. У перспективному, але відкритому дослідженні цим препаратом лікували 54 пацієнта з ІПФ, 46 з яких погіршувались при звичайних методах лікування. Після 6 місяців спостереження (пірфенідон: 40 мг/кг/добу; максимальна доза 3600 мг/добу), тести дихальної функції (ПФР) стабілізувались або навіть покращились у деяких пацієнтів, але дані важко інтерпретувати, оскільки це лише 41 з них повторив ПФР. Виживання з пірфенідоном становило 78% та 63% відповідно через 1 рік та 2 роки. Нещодавно були повідомлені результати нового подвійного сліпого дослідження пірфенідону проти плацебо у 107 пацієнтів з ІПФ (72 з пірфенідоном та 35 з плацебо). Пацієнти, які отримували пірфенідон, продемонстрували менше зниження ШКФ та очевидний захист від гострих загострень, ніж у тих, хто отримував плацебо. Однак це дослідження було продовжено не сліпо 9 місяців, що ускладнило його оцінку. Нове дослідження III фази планується розпочати в 2006 році (http: // www.intermune.com).
Антагоністи альфа-фактора некрозу пухлини: етанерцепт (Enbrel ®)
Фактор некрозу пухлини альфа (TNF-α) - це багатофункціональний цитокін, який, мабуть, має певну профібротичну активність. Експериментальні дослідження показали, що введення рекомбінантного розчинного рецептора TNF послаблює фіброз блеоміцину і що у мишей, у яких дефіцит рецепторів TNF-α, практично не розвивається фіброз діоксиду кремнію 23,24. Блокуючий ФНО-α застосовується при захворюваннях людини. Наприклад, химерні антитіла до TNF-α або розчинний злитий рецепторний білок - етанерцепт (Enbrel®), інфліксимаб (Remicade®) та адалімумаб (Humira®) - мають сприятливий ефект при лікуванні ревматоїдного артриту, хвороби Крона, псоріаз та активний анкілозуючий спондиліт 25. Досвід роботи з IPF невеликий. У попередньому відкритому дослідженні у 9 пацієнтів з ІПФ, які погіршились при звичайному лікуванні, було виявлено, що застосування етанерцепту стабілізувало функцію легенів протягом 19 місяців спостереження 26. Нещодавно було проведено багатоцентрове, перспективне, подвійне сліпе дослідження фази II щодо плацебо для оцінки його безпеки та ефективності у пацієнтів з ІПФ, результати якого мають бути представлені медичній спільноті пізніше цього року.
Антагоністи ендотеліну 1: бозентан
Показано, що ендотелін 1 є молекулою з сильними фіброгенними ефектами, такими як індукція проліферації фібробластів та їх диференціювання до міофібробластів та посилений синтез молекул позаклітинного матриксу. Виявляється підвищеним у легенях пацієнтів з ІПФ, де він експресується переважно клітинами альвеолярного епітелію. Експериментально було показано, що черезшкірне введення плазміди, яка експресує ендотелін у легенях щурів, індукує фіброзні зміни, які специфічно локалізовані в регіонах, де цей ген експресується 27,28. Подібним чином у трансгенних мишей, які надмірно експресують людський пре-проендотелін 1, розвивається дифузний та прогресуючий фіброз легенів, не викликаючи агресії 29. На підставі цих висновків на експериментальних моделях робилася спроба його блокування, і таким чином було показано, що пероральне введення бозентану, неселективного антагоніста рецептора ендотеліну 1, захищає від індукованого блеоміцином фіброзу у щурів. .
В даний час бозентан використовується для лікування легеневої артеріальної гіпертензії і добре переноситься у цієї групи пацієнтів. Багатоцентрове дослідження фази II/III в даний час оцінює його ефективність, безпеку та переносимість у пацієнтів з ІПФ (BUILD-1: Використання бозентану при інтерстиціальній хворобі легенів; www.actelion.com). Результати цього дослідження очікуються на початку 2006 року.
Баланс лейкотрієну та простагландинів та терапевтичні перспективи
Антагоністи фактора росту сполучної тканини
Фактор росту сполучної тканини - це багатий цистеїном білок клітин матриці, який опосередковує частину фіброгенних ефектів TGF-β1. Цей фактор росту підвищений у IPF і знаходиться в клітинах альвеолярного епітелію та інтерстиціальних фібробластів 35. Нещодавно FibroGen Laboratory Inc. (www. Fibrogen.com) розробила моноклональні антитіла людини, які нейтралізують активність фактора росту сполучної тканини. Невелике дослідження I фази з метою визначення безпеки препарату у пацієнтів з ІПФ продемонструвало, що одноразова інфузія протягом 2 годин (1 або 3 мг/кг) не спричиняла жодних побічних ефектів у пацієнтів з помірною ІПФ. В даний час розпочинається дослідження фази II.
Трансформація бета-антагоністів фактора росту
TGF-β є найагресивнішим медіатором профілювання, і в даний час докладається багато зусиль для розробки специфічних інгібіторів. Існує 3 ізоформи TGF-β, (TGF-β 1, TGF-β 2 і TGF-β 3), з яких, зокрема, перша бере активну участь у патогенезі фіброзу всіх досліджених на сьогоднішній день органів, в т.ч. FPI 36,37. TGF-β 1 індукує диференціювання фібробластів до міофібробластів, перехід епітеліальних клітин у фібробласти та синтез молекул позаклітинного матриксу, крім сприяння апоптозу клітин альвеолярного епітелію. Кілька експериментальних досліджень показали, що блокування цього фактора має захисну дію на розвиток фіброзу. Наприклад, введення химерного розчинного рецептора з високою спорідненістю до TGF-β1, але не здатного ініціювати внутрішньоклітинні сигнальні події, значно зменшує фіброз легенів у хом'яків, навіть при введенні після декількох нападів блеоміцином 38. Ці експериментальні результати призвели до розробки численних стратегій, які намагаються пригнітити його дію на людину.
Моноклональні анти-TGF-β антитіла. Їх застосовували при склеродермії (http://www.genzyme.com) та при посттрабекулектомічному фіброзі 39. Попередні результати проекту склеродермії (Міжнародна майстерня склеродермії, Кембридж, Великобританія, 2004 р.) Показали, що антитіло є безпечним і добре переноситься, хоча не можна було зробити висновок, чи справді воно чинило (на фіброз шкіри) об'єктивно сприятливий ефект. У разі пацієнтів з хірургічною операцією на глаукому антитіло проти TGF-β 2 (лерделімумаб) використовувалось для запобігання післяопераційним рубцюванням, із обнадійливими результатами 39 Нещодавно було затверджено клінічне випробування I фази з моноклональними антитілами проти TGF-β людини (GC-1008) у пацієнтів з ІПФ (Cambridge Antibody Technology and Genzyme; http://www.coalitionforpf.org/IPFResearch).
Нарешті, сигнальні шляхи, стимульовані TGF-β, можуть бути інгібовані епігенетичним підходом, використовуючи антисмислові олігонуклеотиди, спрямовані проти Smads, які просувають сигнали TGF-β всередині клітин, або навіть проти деяких ізоформ TGF-β, або викликаючи надлишкову експресію інгібуючих Smads. Немає досвіду у пацієнтів з фіброзними захворюваннями, але нещодавно було завершено дослідження фази IIb з антисмисловим олігонуклеотидом до TGF-β3 (AP12009) у пацієнтів з гліобластомою та анапластичною астроцитомою (http://www.antisense-pharma.com), хоча його результати ще не опубліковані.
Майбутнє: нові стратегії
Нові інгібітори вироблення позаклітинного матриксу. Випадок релаксину
Релаксин, гормон, пов’язаний з вагітністю, зменшує експресію як фібрилярних колагенів, так і фібронектину, а також підвищує рівень колагенази 1. Ця антифіброгенна активність підтверджена in vivo на декількох експериментальних моделях фіброзу легенів 42. Цікавим є рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження, проведене у пацієнтів з важкою склеродермією 43. Рекомбінантний релаксин людини (25 або 100 мкг/кг) або плацебо вводили безперервною підшкірною інфузією протягом 6 місяців. На 4, 12 та 24 тижнях група, яка отримувала нижчу дозу, продемонструвала значне зменшення уражень шкіри. Дивно, але група, яка отримала найвищу дозу, не показала жодних відмінностей від групи плацебо. Найпоширенішими побічними ефектами були менометрорагія, оборотна анемія та місцеві шкірні реакції. На жаль, подальші подальші дії не підтвердили цих висновків, і компанія Connetics Corporation припинила випробування III фази у 2000 році.
Обробляють клітини альвеолярного епітелію
Широко задокументовано при різних захворюваннях людини, включаючи захворювання легенів, що нездатність регенерувати пошкоджений епітелій сприяє розвитку фіброзу. У цьому контексті можна припустити, що введення мітогенів епітеліальних клітин або клітин-попередників, здатних диференціюватися в альвеолярні епітеліальні клітини, може мати сприятливий ефект при лікуванні фіброзу.
Засоби, що сприяють проліферації епітелію. Найбільш перспективним посередником є фактор росту гепатоцитів (HGF), ліганд рецептора тирозинкінази c-Met, який захищає від розвитку фіброзу в різних органах, навіть якщо застосовувати його через кілька днів або тижнів після експериментальної образи. Проведено два цікавих дослідження експериментального фіброзу легенів. У першому з них Yaekashiwa та співавт. 44 викликали фіброз у мишей безперервною перфузією блеоміцину протягом 7 днів. Одночасне або подальше введення HGF значно знижує фіброзну відповідь, вказуючи на те, що цей медіатор (який також зменшує апоптоз епітелію) може бути корисним для профілактики або навіть лікування легеневого фіброзу. В іншому експерименті введення рекомбінантного HGF людини через 3 та 6 днів після інтратрахеального введення блеоміцину зменшило накопичення інтерстиціального колагену та ступінь фіброзу. .
Щодо лікування антифіброзуючим геном HGF, воно було досліджене при фіброзі печінки та нирковому фіброзі. У моделі диметилнітрозаміну, індукованого летальним цирозом печінки у щурів, багаторазові трансфекції гена HGF людини в скелетну мускулатуру пригнічували збільшення TGF-β 1 та міофібробластів, зменшували апоптотичну загибель клітин гепатоцитів та призводили до повного розв'язання фіброзу 46. Лікування геном HGF було ефективним навіть тоді, коли його розпочали через 4 тижні після первинної образи, коли фіброз вже розвинувся. Подібні результати повідомляються на моделі хронічного ниркового фіброзу, викликаного односторонньою обструкцією сечоводу у мишей, в якій системне введення плазміди, що кодує HGF, призвело до помітного зменшення ниркового фіброзу 47 .
Стовбурові клітини та їх можлива роль у регенерації альвеолярного епітелію. Недавні дані вказують на те, що дорослі стовбурові клітини можуть диференціювати in vitro та in vivo на різні клітинні лінії, включаючи епітеліальні клітини, і що це може відбуватися в легенях in vivo 48. Наприклад, Suratt et al. 49 досліджували наявність чоловічих клітин у легенях жінок, які отримували трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин від чоловіків-донорів. Автори виявили численні химерні епітеліальні (2,5-8,0%) та ендотеліальні (37,5-42,3%) клітини в легенях жінок-реципієнтів. Нещодавно, в елегантному експерименті, проведеному Ortiz та співавт. 50, було продемонстровано, що стовбурові клітини мишей, стійких до блеоміцину Balb/c, введених чутливим до блеоміцину мишам C57BL/6, змогли досягти легені, диференціюватися в клітини альвеолярного епітелію типу і захистили сприйнятливих мишей від розвитку легеневого запалення та фіброзу.
Однак терапевтичне використання дорослих стовбурових клітин має багато проблем, які потрібно подолати; Серед іншого, відторгнення імунітету, відсутність знань про оптимальну кількість стовбурових клітин для трансплантації (місцевий трансплантат може бути дефіцитним) та з’ясування механізмів мобілізації, надходження до органу-мішені та диференціювання стовбурових клітин у бажані клітини (наприклад, епітеліальна). У цьому контексті деякі експерименти показали, що дорослі стовбурові клітини можуть досягати легенів після пошкодження, диференціюватися у фібробласти та сприяти фіброзу 51 .
Теоретично те, що могло б подолати багато з цих проблем, було б так зване терапевтичне клонування. У цьому контексті нещодавно були розроблені специфічні для пацієнта та імуноідентичні лінії ембріональних стовбурових клітин шляхом ядерного перенесення клітин шкіри від пацієнтів у донорські ооцити. Ці лінії є плюрипотентними та хромосомно нормальними, зв’язуються з ДНК пацієнтів та можуть дозволити терапевтичне клонування.
Що робити сьогодні пацієнтові з ідіопатичним фіброзом легенів?
Якщо пацієнт відповідає вимогам для участі в будь-якому з експериментальних клінічних випробувань, що тривають, він повинен зареєструватися в одному з них і одночасно увійти до списку очікування для трансплантації легенів. Якщо загальні або функціональні стани пацієнта запобігають цьому, лікування повинно бути консервативним і включати інгаляційні кортикостероїди та бронходилататори, NAC, колхіцин, кисень та реабілітацію легень.