Імуногенність НЕ важлива Дра Андреа Варгас
Визначення імуногенності Біологічні антимедикаментозні антитіла (ADA) та імуногенність Заключні думки
ІМУНОГЕНІСТЬ Здатність білка або іншої макромолекули стимулювати імунну відповідь in vivo Імуногенність: FDA "Схильність терапевтичного білка викликати імунну відповідь на себе та споріднені білки або викликати імунологічно пов'язані несприятливі клінічні події"
Імунна реакція на білкові препарати викликає занепокоєння щодо безпеки та ефективності. Індукція клітинної відповіді Індукція гуморальної відповіді ADA Наслідки ADA: відсутність ефекту Відсутність або низька ефективність Нейтралізація ендогенних білків Загальний імунологічний ефект Schellekens H; 2002, Nature Reviwes Drugs discovery, vol: 1: 457-462 scheaverbeke, T et al, Rheumatology (Oxford). 2016 лютого; 55 (2): 210-20 S. Porter Імунна відповідь людини на рекомбінантні білки людини J Pharm Sci, 90 (2001), с. 1-11 Medline Е. Корен, Л.А. Цукерман, А.Р. Mire-Sluis Імунні відповіді на терапевтичні білки у людини - клінічне значення, оцінка та прогнозування Curr Pharm Biotechnol, 3 (2002), pp. 349-360 Medline
Розвиток імуногенності реагує на різні фактори, пов’язані з продуктом: Структура білка Виробничий процес Домішки Білки або забруднювачі клітини-хазяїна Формування агрегатів Денатуровані білки, пов’язані із захворюванням: Основне захворювання Тяжкість захворювання (ступінь запалення) Імуногенність Біофармацевтичні препарати: Імунний статус Концентрація альбуміну в сироватці крові Індекс маси тіла Пов’язане лікування: Режим дозування: Дозування, частота та тривалість Повторне введення є більш імуногенним, ніж разова доза. Імуногенність підвищується при частішому дозуванні та тривалому лікуванні. Супутні ліки Супутні імунодепресанти можуть знижувати рівень імуногенності (наприклад, розвиток антитілових антитіл). Schellekens H. Nat Rev Drug Discov 2002; 1: 457-462
Імуногенність у біологічних продуктах Це аспект безпеки/ефективності для всіх біотехнологічних продуктів. Це безпосередньо пов’язано з якістю продукту та факторами, пов’язаними з господарем. Для аналізу клінічної імуногенності не існує аналітичного, in vitro або аналізу на тваринах моделей. Фармаконагляд після реєстрації вимагається як частина глобальної програми управління ризиками.
Оцінка імуногенності Тривалість введення препарату Зазвичай принаймні дванадцять місяців для хронічно введених біофармацевтичних препаратів. Оцінка включає: Фіксацію антитіл Нейтралізуючі антитіла Тести на імуногенність, які слід проводити Досить чутливі, навіть якщо препарат присутній. Постмаркетингова оцінка часто потрібна для виявлення рідкісних подій, пов’язаних з імуногенністю. Проект рекомендацій FDA Наукові міркування щодо демонстрації біоподібності до еталонного білкового продукту (лютий 2012 р.) Керівництво США; EMA: Керівництво CHMP щодо подібних біологічних лікарських засобів, що містять білки, похідні біотехнології, як активну речовину: неклінічні та клінічні проблеми (22 лютого 2006 р.); 3. EMA: Керівництво CHMP щодо подібних біологічних лікарських засобів, що містять моноклональні антитіла, неклінічні та клінічні проблеми (30 травня 2012 р.) EMA: Керівництво CHMP щодо оцінки імуногенності моноклональних антитіл, призначених для клінічного використання In vivo (24 травня 2012 р.)
Обмеження оцінки Дані залежать від чутливості та специфічності аналізу. Відсутність міжнародних стандартів для тестів та посилань. Продукт BS та продукт BPR слід оцінювати в одному аналізі з однаковою сироваткою пацієнта, коли це можливо. Відсутність достатнього і послідовного опису подій, пов’язаних з ADAb, може спричинити плутанину або неправильне управління 1Jan EM et al. Нова біотехнологія 2009; 25 (5): 280-286 2.http: //www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM192750.pdf 2.http: //www.ema.europa.eu/docs /en_GB/document_library/Sci Scientific_guideline/2009/09/WC500003947.pdf 4. Рафік Іслам; Біоаналіз (2014) 6 (3), 349356
Анти TNF: антитіла та злиті білки
Корисно дозувати антитіла в клінічній практиці для прийняття терапевтичних рішень?
Ревматологія, том 55, випуск 2, 1 лютого 2016 року, сторінки 210220,
Хоча розвиток ADAbs до адалімумабу частіше, ніж до етанерцепту, існує лише незначна різниця у рівні підтримання у пацієнтів із РА. Лише 42% резистентних до IFX пацієнтів мали ADAb; що свідчить про те, що інші фактори відіграють важливу роль у розвитку терапевтичної резистентності.
Імуногенність, мабуть, НЕ єдина причина втрати ефективності біопрепаратів. Концентрація препарату в сироватці може бути найбільш корисним тестом для тих, хто не відповідає: - Адекватна концентрація, перехід на інший клас біологічного агента - Низька концентрація, результат свідчить про недостатня доза або утворення АДА
TDM (Терапевтичний моніторинг лікарських засобів) Не реагує на антитнф Концентрація препарату та вимірювання ADAb Суб-оптимальна доза ADAb - Суб-оптимальна доза ADAb + Оптимальна доза ADAb + Оптимальна доза ADAb - Збільшення дози або частоти Перемикач для іншого анти-TNF-комутатора для іншого механізму дії
Антитіла проти антитіл до специфічних нейтралізуючих факторів фактору некрозу пухлини при хронічних запальних захворюваннях: реальна проблема, клінічна перспектива; коментар до статті Vincent et al. Alfons A den Broeder, Aatke van der Maas, Bart J F van den Bemt Відділ ревматології, Sint Maartenskliniek, Неймеген, Нідерландський департамент фармації, Sint Maartenskliniek, Неймеген, Нідерланди FoAnn Rheum Dis. 2013 липень; 72 (7): e14. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203648. Epub 2013 12 квіт.
«Висновок про те, що вимірювання рівнів ADA слід використовувати для прийняття клінічних рішень у пацієнтів із запальними захворюваннями, які не реагують на біологічне лікування, щоб заощадити витрати, запобігти побічним явищам та покращити активність хвороби, включаючи запропонований алгоритм, видається хибним і поки що недостатньо підтверджено доказами . »
TDM (Терапевтичний моніторинг лікарських засобів не має доведеного значення в біологічних методах лікування Не реагує на антитнф Концентрація та вимірювання ліків ADAb Суб-оптимальна доза ADAb - Суб-оптимальна доза ADAb + Оптимальна доза ADAb + Оптимальна доза ADAb - Збільшення дози або частоти Переключення іншим перемикач проти TNF для іншого механізму дії
Висновки При вторинній недостатності ADA + прогнозують хорошу реакцію на другий анти-tnf. Адекватні концентрації препарату в долині стійко пов'язані з меншим числом рецидивів під час лікування. Ванде Кастеле N, Ферранте М, ван Аше Г, Ballet V, Compernolle G, van SteenK та ін. Мінімальна концентрація інфліксимабу орієнтована на дозування для пацієнтів із запальними захворюваннями кишечника. Гастроентерологія. 2015; 148: 1320 9 Cornillie F, Hanauer SB, Diamond RH, Wang J, Tang KL, Xu Z, et al. Постіндукційний сироватковий рівень інфліксимабу та зниження рівня С-реактивного білка пов’язані із стійкою стійкою реакцією на інфліксимаб: ретроспективний аналіз дослідження ACCENT I. Кишечник. 2014; 63: 1721 7. Plasencia C, Pascual-Salcedo D, García-Carazo S, Lojo L, Nu no L, Villalba Aet al. Імуногенність до першої анти-tnf терапії визначає результат переходу на другу анти- tnf терапія у хворих на спондилоартрит. Артрит Red Ther. 2013; 15: R79R797. Дж. Гарсія Руїс де Моралес та ін./Med Clin (Barc). 2016; 147 (9): 410 416
Висновки Є пацієнти, які не реагують на лікування з високим рівнем лікарських засобів: Невідповідь на анти-tnf пов’язана з іншими фармакодинамічними механізмами та існуванням патогенних шляхів, відмінних від TNF. Лише 20% вторинних відмов спричинені утворенням ADAb. Більшість гострих інфузійних реакцій зумовлені швидкістю інфузії, а не ADAb J.M. Гарсія Руїс де Моралес та ін./Med Clin (Barc). 2016; 147 (9): 410 416 O Meara S, Nanda KS, Moss AC. Антитіла до інфліксимабу та ризик інфузійних реакцій у пацієнтів із запальними захворюваннями кишечника: систематичний огляд та мета-аналіз. Запалення Лук Дис. 2014; 4: 1 6
Дж. Гарсія Руїс де Моралес та ін./Med Clin (Barc). 2016; 147 (9): 410 416 Є пацієнти, які добре реагують на лікування, яке демонструє нижчий рівень наркотиків
Кей Дж та ін. Ann Rheum Dis 2017; 0: 1 10. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211937
Корисно дозувати антитіла в клінічній практиці для прийняття терапевтичних рішень?
Визначення імуногенності Біологічні антимедикаментозні антитіла (ADA) та імуногенність Заключні думки
Імуногенність - остаточне пояснення втрати ефективності біологічних агентів?
Кількість респондентів та респондентів була однаковою, і ADAb проти ETN не було виявлено в жодному з випробувань.
Цілі: Оцінити частоту виникнення анти-лікарських антитіл (ADAb) у пацієнтів із РА, які отримували лікування ETN, ADL або IFX. Визначте зв'язок ADAb із концентрацією, ефективністю та результатами, про які повідомляють пацієнти. Багатонаціональне дослідження, поперечний переріз NCT 01981473