поєднує

В
В 		В

Мій SciELO

Індивідуальні послуги

Журнал

  • SciELO Analytics
  • Google Scholar H5M5 ()

Стаття

  • Іспанська (pdf)
  • Стаття в XML
  • Посилання на статті
  • Як цитувати цю статтю
  • SciELO Analytics
  • Автоматичний переклад
  • Надішліть статтю електронною поштою

Показники

  • Цитується SciELO
  • Доступ

Пов’язані посилання

  • Процитовано Google
  • Подібне в SciELO
  • Подібне в Google

Поділіться

Нефрологія (Мадрид)

версія В онлайновій версії ISSN 1989-2284 версія В друкованій версії ISSN 0211-6995

Нефрологія (мадр.) В т. 30В No2В КантабріяВ В 2010

КЛІНІЧНІ СПРАВИ

Індукційне лікування комбінуванням імуноглобулінів, плазмаферезу та ритуксимабу у гіперчутливих пацієнтів, які отримують трупний нирковий алотрансплантат

Ключові слова: Гіперчутливі пацієнти, трансплантація нирок, плазмаферез, імуноглобуліни, ритуксимаб.

Вступ

Нещодавні індукційні методи лікування, що використовують комбінацію плазмаферезу або імуноадсорбції плюс введення внутрішньовенних імуноглобулінів та/або ритуксимабу, зробили можливим трансплантацію пацієнтам з високим імунологічним ризиком з прийнятною середньою та довгостроковою виживаністю трансплантата .

У лікарні Universitario de Canarias у травні 2008 року ми запустили протокол індукційного лікування для гіперсенсибілізованих пацієнтів із застосуванням внутрішньовенних імуноглобулінів, плазмаферезу та ритуксимабу, а також потрійної імунодепресії преднізолоном, такролімусом та мікофенолатом мофетилем (MMF). Ми представляємо результати цього протоколу, застосованого до 4 пацієнтів нашого центру.

Гіперсенсибілізованих пацієнтів розглядали, якщо у них був титр реактивного антитіла проти антигенної панелі HLA (PRA), що перевищував 75%, що визначається опосередкованою антитілами цитотоксичністю (CDC) та люмінексом. Вимоги до трансплантації гіперсенсибілізованому пацієнту в нашому центрі були: до) негативний перехресний збіг до трансплантації нирки через цитотоксичність, і б) "віртуальний перехресний збіг" до трансплантації нирки негативний, тобто відсутність антигенів класу I або II HLA у донора, що історично виробляли алловідповідь у реципієнта.

Імунодепресивне лікування включало:

1. До операції: пероральний такролімус 0,1 мг/кг, ФМФ 2 г.

2. Інтраопераційно: метилпреднізолон 500 мг в/в. і перша доза ATG (тимоглобулін) (1,25 мг/кг маси тіла) до завершення 7 доз протягом наступних днів.

3. ФМП 2 г/добу.

4. Преднізон 1 мг/кг/день перші 48 годин і подальше зниження до 0,2 мг/кг/день у перший місяць після трансплантації.

Десенсибілізуюче лікування включало:

1. Перший день після трансплантації: ритуксимаб 375 мг/м 2, який повторювали в тій же дозі на сьомий день.

2. Плазмаферез на 3, 5 і 7 день після трансплантації з інфузією в/в імуноглобулінів. у дозі 0,5 г/кг ваги після кожного сеансу і згодом бустер 1 г/кг на 10, 11 та 30 дні після трансплантації.

Запропоновані рівні такролімусу у плазмі крові при спостереженні коливались від 10 до 12 нг/мл у перший місяць, від 8 до 10 нг/мл у місяці 1 - 6 та від 7 до 9 нг/мл - із шостого місяця. Популяції лімфоцитів CD19 +/CD20 + та можливе виникнення опортуністичних інфекцій контролювали за допомогою ПЛР-виявлення CMV, серології вірусу Епштейна-Барра, парвовірусу B-19 та поліомавірусу BK 8. Профілактику зараження цитомегаловірусом проводили за допомогою ганцикловіру/валганцикловіру та Pneumocystis jirovecii з триметопримом-сульфаметоксазолом. Інформована згода була отримана у всіх пацієнтів.

У разі будь-якого погіршення функції нирок, яке не є вторинним для очевидної причини, біопсію трансплантата та фарбування C4d проводили 9,10. Гостре відторгнення, спричинене антитілами, лікували трьома сеансами плазмаферезу щодня та від 2 до 5 у альтернативні дні, разом з інфузією імуноглобулінів (0,25 г/кг) після кожного сеансу та 1 г/кг після останніх 11. Крім того, вводили дві дози ритуксимабу 375 мг/м 2, розділені на тиждень 12-14. Якщо відторгнення було серйозним, його обробляли болюсами метилпреднізолону та ATG або OKT3 15 .

Ми представляємо результати нашого протоколу, застосованого до 4 пацієнтів нашої служби.

Клінічні випадки

46-річний чоловік з інтерстиціальною нефропатією, який проходив програму гемодіалізу (HD) протягом 8 років, з двома попередніми трансплантаціями в 2000 та 2004 рр. . Перший трансплантат був втрачений через 4 місяці після трансплантації через гостре відторгнення судин ІІІ ступеня, а другий трансплантат ніколи не був функціональним. У нього розвинувся гемолітично-уремічний синдром та опосередкована антитілами відторгнення, що вимагало трансплантектомії через місяць після трансплантації. Він був пацієнтом, що переливався на трансфузію, і специфічність антитіла до HLA-I люмінексу була спрямована проти антигенів A1, B5, B5c, B35, B53, B51, B8, B15, а специфічність анти-HLA-II була спрямована проти DR3, DR6, DR11, DR12, DR13, DR14, DR16, DR 51, DR52.

Третя трансплантація нирки була проведена 2 липня 2008 року 16-річним донором типу A24, A32, B40, B57, DR4, DR-. Тип приймача був A23, A68, B41, B47, DR1, DR4.

У пацієнта раніше не було позитивного впливу на люмінекс щодо специфічних антитіл проти антигенів HLA його нового донора (негативний віртуальний збіг). Пацієнт отримував індукційний імунодепресивний протокол, як описано раніше, і подальша еволюція була дуже сприятливою, з негайною функцією нирок та креатиніном при виділенні 0,9 мг/дл. У таблиці 1 та на малюнку 1 показано еволюцію параметрів функції нирок та інших під час спостереження. У пацієнта не було негайних побічних ефектів при введенні ліків. ПЛР вірусів CMV, BK та гепатотропних вірусів були негативними під час еволюції. Кількість CD19 + становила 0,90 ± 0,02%.

Таблиця 1. Еволюція аналітичних та клінічних параметрів пацієнтів

ІМП: інфекція сечовивідних шляхів; Вірус BK: поліомавірус; ЦМВ: цитомегаловірус.
Загальна виживаність пацієнта протягом першого року: 100%.
Загальна виживаність трансплантата протягом першого року: 100%.


Фігура 1. Еволюція креатиніну в перший рік

Чоловік 40 років із цукровим діабетом 1 типу та діабетичною нефропатією, який 15 років перебував у режимі HD. Він не отримував трансплантат нирки, максимальний рівень антитіл до HLA-I становив 100%, а поточний - 98%. Він був пацієнтом, що переливався на трансфузію, і антитіла до HLA-II за допомогою luminex не виявлено. Специфічність анти-HLA-I була спрямована проти антигенів B5, B5c, B15, B15c, B13, B7, B45, B12. Йому було зроблено трансплантацію 27 червня 2008 р. Реципієнт набрав текст А2, А24, В14, В27, ДР3, ДР4 та донора його 43-річного віку, А2, А68, В39, В-, ДР4, ДР16. Тест віртуального кросинговеру був негативним і спочатку розвивався з безпосередньою функцією нирок, досягаючи креатиніну при виділенні 1,1 мг/дл (таблиця 1 та рисунок 1). Не спостерігалося епізодів гострого відторгнення в період після трансплантації або негайних побічних ефектів від прийому препарату. СРБ вірусу BK у сечі при виписці становив менше 10 7 копій/мл, а в плазмі 22 копії/мл. Кількість CD19 + становила 0,9 ± 0,012%.

На четвертому місяці після трансплантації у пацієнта спостерігалося збільшення рівня креатиніну з 1,1 до 2,2 мг/дл. Під час біопсії трансплантата були виявлені ознаки нефропатії вірусу BK стадії B1. ПЛР на вірус BK у плазмі становив 91 905 137 копій/мл, а в сечі - 260 002 582 000 копій/мл. Було вирішено зменшити імунодепресію та розпочати співчутливе лікування цидофовіром із розрахунку 4 дози щотижня 0,5 мг/кг/дозу та ще 4 дози кожні два тижні до березня 2009 року. Креатинін знизився до 1,5 мг/дл на п’ятий місяць.

На шостий місяць після трансплантації пацієнт переніс нове погіршення функції нирок із підвищенням рівня креатиніну до 2,2 мг/дл. Друга біопсія призвела до гострого клітинного відторгнення Iа ступеня, з рясними плазматичними клітинами в інтерстиції та епізодичними цитопатичними змінами канальцевого епітелію (SV40-негативний антиген) та негативним фарбуванням C4d, без ознак нефропатії вірусу BK. ПЛР для BK у плазмі крові перевищувала 104 копії, а в сечі - більше 10 7 копій/мл. З огляду на ці висновки, пацієнт лікувався болюсом МП, внутрішньовенними імуноглобулінами у високих дозах (0,5 г/кг маси тіла, введеними у три прийоми) та отримував четверту дозу цидофовіру. ПЛР та вірусна серологія для опортуністичних інфекцій була негативною, а креатинін стабілізувався на рівні 1,6 мг/дл.

На восьмому місяці після трансплантації він знову погіршився, коли креатинін підвищився до 3 мг/дл. Була проведена третя біопсія нирки, в якій спостерігали гостре відторгнення клітин Ia, з негативним фарбуванням C4d та без ознак нефропатії вірусу BK (негативний імунозабарвлення SV-40 та негативна вірусна ПЛР у нирковій тканині). Пацієнта лікували трьома болюсами по 250 мг метилпреднізолону та внутрішньовенними імуноглобулінами (0,5 г/кг маси тіла, що вводили у три прийоми). Креатинін знизився до 2,1 мг/дл. Через 10 місяців після трансплантації він представив безсимптомну ЦМВ-інфекцію, яку лікували валганцикловіром. Через 14 місяців після трансплантації пацієнт залишається зі стабільною функцією нирок, креатиніном 2,5 мг/дл та протеїнурією від 200 до 300 мг протягом 24 годин. Протягом усього свого розвитку PRA за допомогою luminex залишався на рівні 33-36%, зберігаючи той самий профіль специфіки до трансплантації та без появи донор-специфічних антитіл.

50-річна жінка з невідомою основною хворобою нирок, яка перебувала на HD протягом 4 років. Максимальна та поточна норма антитіл до HLA-I становила 85-95%. Вона була пацієнткою, яка переливалась на трансфузію і не мала попередньої вагітності. Він отримав трансплантацію нирки в 2004 році, яку втратив через 4 місяці через гостре відторгнення судин та тромбоз судин. Специфічність анти-HLA-I була спрямована проти антигенів A1, A11, A23, A24, B7, B7c, B12c, B13, B15, B27, B37, B40, B41, B44, B45, B47, B48, B49, B60, Антитіла до В61, В63 та анти-HLA-II були негативними. Типом рецепторів було A2, A68, B7, B51, DR4, DR13. Пацієнтка отримувала десенсибілізаційну терапію плазмаферезом та внутрішньовенними імуноглобулінами (2 г/кг маси тіла) за кілька місяців до другої трансплантації, але без зниження рівня антитіл, з цієї причини було додано дві дози ритуксимабу. Після закінчення лікування значного зниження рівня антитіл не спостерігалося, але деякі особливості все-таки зникли, тому було зроблено детальний звіт з антигенами класу I, допустимими для трансплантації нирки.

Пацієнт отримав трупний трансплантат нирки від 34-річного донора 27 вересня 2008 року, тип якого був A30, A-, B35, B-, DR13, DR-. Вона еволюціонувала з безпосередньою функцією нирок, досягаючи креатиніну при викиді 0,7 мг/дл (табл. 1 та рис. 1). Він не страждав на епізоди гострого відторгнення або негайних побічних ефектів від ліків. ПЛР вірусу BK та CMV у подальшому були негативними. Кількість CD19 + становила 0,3 ± 0,02%.

У липні 2009 року він повідомив про погіршення функції нирок із підвищенням рівня креатиніну до 2,3 мг/дл. Під час біопсії не спостерігалось даних про гостре відторгнення, але про тубулярну та судинну токсичність через антикальциневринові препарати. Функція нирок частково покращилася до досягнення креатиніну 1,6 мг/дл після оптимізації рівня антикальциневрину.

Усі пацієнти зменшили кількість CD19 + клітин після інфузії ритуксимабу до середнього відсотка від загальної кількості В-лімфоцитів 0,56 ± 0,02%, що говорить про потужний виснажливий ефект, який ці препарати надають на середній термін. Лімфоцити B На сьогодні не існує неврологічних після трансплантації були виявлені симптоми, що свідчать про прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію або серйозні вірусні інфекції 19,20. Після введення ліків негативних побічних ефектів не спостерігалося, ймовірно, через премедикацію, застосовану до інфузії.

Таким чином, комбіноване лікування високими дозами імуноглобулінів, короткі сеанси плазмаферезу та низькі дози ритуксимабу як індукційне лікування у пацієнтів з високим рівнем PRA дозволяє виконувати трансплантацію нирок від донора-трупа з хорошими результатами в короткій та середній термін., без серйозних побічних ефектів, спричинених імуносупресією. Залишається зрозуміти, чи будуть ці добрі результати збережені в довгостроковій перспективі без небажаних побічних ефектів інфекції чи пухлини. Довгострокові лонгітюдні дослідження дозволять прояснити ці питання.

Бібліографічні посилання

1. Йорданія SC, Tyan D, Stablein D, McIntosh M, Rose S, Vo A, et al. Оцінка внутрішньовенного імуноглобуліну як агента для зниження алосенсибілізації та поліпшення трансплантації у високосенсибілізованих дорослих пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності: звіт про дослідження NIH IG02 J Am Soc Nephrol 2004; 15: 3256-62. [Посилання]

2. Jordan SC, Vo AA, Nast CC, Tyan D. Застосування високодозової внутрішньовенної терапії імуноглобулінами людини у сенсибілізованих пацієнтів, які очікують трансплантації: досвід Cedars-Sinai. Огляд. Клін Транспл 2003; 193-8. [Посилання]

3. Jordan S, Cunningham-Rundles C, McEwan R. Корисність внутрішньовенного імунного глобуліну при трансплантації нирки: ефективність, безпека та наслідки витрат [огляд]. Am J Transplant 2003; 6: 653-64. [Посилання]

4. Во А.А., Луковський М., Тойода М., Ванг Дж., Рейнсмоен Н.Л., Лай СН та ін. Ритуксимаб та внутрішньовенний імуноглобулін для десенсибілізації під час трансплантації нирки. N Engl J Med 2008; 359: 242-51. [Посилання]

5. Sivakumaran P, Vo AA, Villicana R, Peng A, Jordan SC, Pepkowitz SH, et al. Терапевтичний плазмообмін для десенсибілізації до трансплантації в ABO-несумісні ниркові алотрансплантати. Клін Афер 2009; 24: 155-60. [Посилання]

6. Монтгомері Р.А., Захарі А.А., Ракузен Л.К., Леффелл М.С., Кінг К.Є., Бурдік Дж. Та ін. Плазмаферез та внутрішньовенне введення імунного глобуліну забезпечують ефективну рятувальну терапію для рефрактерного гуморального відторгнення та дозволяють успішно трансплантувати нирки реципієнтам із позитивними перехресними збігами. Трансплантація 2000; 70: 887-95. [Посилання]

7. Стегалл MD, Gloor J, Winters JL, Moore SB, Degoey S. Порівняння плазмаферезу та десенсибілізації високих доз IVIG у реципієнтів ниркових алотрансплантатів з високим рівнем донорських специфічних аллоантитіл. Am J Transplant 2006; 2: 346-51. [Посилання]

8. Medeiros M, Alberú J, García GR, Fuentes Y, Velasquez L. Вірус поліоми у реципієнтів трансплантатів [огляд]. Nefrologia 2008; 28: 203-11. [Посилання]

9. Solez K, Colvin RB, Racusen LC, Haas M, Sis B, Mengel M, et al. Класифікація патології ниркового алотрансплантата Банфа 07: оновлення та подальші напрямки. Am J Transplant 2008; 4: 753-60. [Посилання]

10. Ding R, Medeiros M, Dadhania D, Muthukumar T, Kracker D, Kong JM, et al. Неінвазивна діагностика нефриту вірусу BK шляхом вимірювання інформаційної РНК вірусу BK VP1 в сечі. Трансплантація 2002; 74: 987-94. [Посилання]

11. White NB, Greenstein SM, Cantafio AW, Schechner R, Glicklich D, McDonough P, et al. Успішна рятувальна терапія плазмаферезом та внутрішньовенним введенням імуноглобуліну для гострого відмовлення гуморальної ниркової трансплантації Трансплантація 2004; 78: 772-4. [Посилання]

12. Fehr T, Rüsi B, Fischer A, Hopfer H, Wüthrich RP, Gaspert A. Ритуксимаб та внутрішньовенне лікування імуноглобулінами хронічного відторгнення ниркового алотрансплантата, опосередкованого антитілами. Трансплантація 2009; 87: 1837-41. [Посилання]

13. Беккер Ю.Т., Беккер Б.Н., Пірш Дж.Д., Соллінгер Х.В. Ритуксимаб як лікування рефрактерної відторгнення трансплантата нирки. Am J Transplant 2004; 4: 996-1001. [Посилання]

14. Venetz JP, Pascual M. Нові методи лікування гострого гуморального відторгнення ниркових алотрансплантатів [огляд]. Наркотики, що досліджують опін, 2007; 16: 625-33. [Посилання]

15. Вебстер А, Панкхерст Т, Рінальді Ф, Чепмен Дж., Крейг Дж. Поліклональні та моноклональні антитіла для лікування епізодів гострого відторгнення у реципієнтів трансплантованої нирки [огляд]. Cochrane Database Syst Rev 2006; 2: CD004756. [Посилання]

16. Muro M, Llorente S, Gónzalez-Soriano MJ, Minguela A, Gimeno L, Álvarez-López MR. Попередньо сформовані донор-специфічні алоантитіла (DSA) виявляються лише за технологією luminex з використанням мікросфер, покритих HLA, і викликають гостре гуморальне відторгнення та дисфункцію трансплантата нирки. Клін Транспл 2006; 379-83. [Посилання]

17. Lee PC, Ozawa M. Переоцінка аналізу антитіл до HLA та перехресна відповідність при трансплантації нирки. Клін Транспл 2007; 219-26. [Посилання]

18. Reinsmoen NL, Lai CH, Vo A, Cao K, Ong G, Naim M, et al. Прийнятні донор-специфічні рівні антитіл, що дозволяють успішно трансплантувати нирку померлому та живому донору після терапії десенсибілізації. Трансплантація 2008; 86: 820-5. [Посилання]

19. Kamar N, Milioto O, Puissant-Lubrano B, Esposito L, Pierre MC, Mohamed AO, et al. Частота та прогностичні фактори інфекційного захворювання після терапії ритуксимабом у пацієнтів з трансплантацією нирки. Am J Transplant 2009. Опубліковано в Інтернеті: 28 липня 2009 р. [Посилання]

20. Кумар Д, Гурішанкар С, Мюллер Т, Кокфілд С, Вейнкауф Дж, Ветханаягам Д та ін. Pneumocystis jirovecii пневмонія після терапії ритуксимабом для опосередкованого антитілами відторгнення у реципієнта ниркової трансплантації. Transpl Infect Dis 2009; 2: 167-70. [Посилання]

Адреса для листування:
Маргарита Руфіно Герндез,
Нефрологічна служба,
Університетська лікарня Канарських островів, Тенеріфе, Іспанія
Електронна пошта: [email protected]

В Весь вміст цього журналу, крім випадків, коли він ідентифікований, перебуває під ліцензією Creative Commons