Супресор пухлини p53 є критичним регулятором тканинного гомеостазу, і його інактивація на рівні гена або білка забезпечує клітинні властивості, що ведуть до онкогенезу та прогресуванню раку. Крім того, інактивація р53 пов'язана з резистентністю до терапії. Насправді, відповідь p53 недостатня у> 50% ракових захворювань, головним чином через генну мутацію. 1 На відміну від інших солідних пухлин та карцином, мутації TP53 рідкісні при множинній мієломі (ММ), злоякісному новоутворенні, що характеризується клональними плазматичними клітинами, що секретують моноклональний імуноглобулін. 2 Попередні дослідження мутацій TP53 на ММ ускладнювались клінічною неоднорідністю в досліджуваних групах та відносно невеликим обсягом вибірки (всі з 3
Мутації TP53 виявляються відносно рідкісними у пацієнтів, які вперше були діагностовані, оскільки лише 9 із 268 досліджених зразків (3%) мали позитивні результати щодо мутацій. Фактична поширеність може бути дещо вищою, якщо врахувати чутливість CSGE (10%) та той факт, що використовуються нечищені зразки кісткового мозку (всі зразки кісткового мозку були взяті до того, як було здійснено практичне сортування клітин CD138 +). Однак середня інфільтрація плазматичних клітин у когорту становить 40% (діапазон 20-95%), при цьому 70% пацієнтів мають більше 30% плазматичних клітин у кістковому мозку. Лише три з мутацій є точковими мутаціями, і більшість із них призвели до передчасного припинення та прогнозованого усіченого білкового продукту (табл. 1). Сім з дев'яти мутацій відбулися в ДНК-зв'язуючому домені, де відбулася більшість із зареєстрованих мутацій TP53. Однак ми не виявили жодних мутацій кодонів 175, 245, 248, 249, 273 та 282, які представляють 28% усіх мутацій TP53 у ракових пухлинах. 1 Крім того, ми виявили кілька мутацій поза екзонами 5-9 (у всіх попередніх дослідженнях вивчалися лише екзони, 5-9). Жодна з мутацій не є відомими поліморфізмами, і всі вони передбачають зміну структури та функції білка. Отже, спектр мутацій TP53 широкий і не характерний для інших злоякісних пухлин.
Стіл в натуральну величину
Ми також вивчили зв'язок між наявністю мутацій TP53 та іншими клінічними ознаками та типовими генетичними відхиленнями, використовуючи точний тест Фішера. Наявність мутацій TP53 було пов'язано з наявністю плазмоцитоми м'яких тканин (37 проти 7%, Р = 0,018). На відміну від попередніх досліджень, які показали, що мутація TP53 була більш поширеною на більш ранній стадії ММ, ми не змогли підтвердити це, оскільки розподіл стадій Міжнародної стаціонарної системи (МКС) є відносно рівномірним, хоча загальна кількість пацієнтів з аномалією досить від малого до дуже малого. зробити тверді висновки. Оскільки наш аналіз проводили на вперше діагностованих та попередньо оброблених зразках, він забезпечує кращу базову лінію для дослідження взаємозв'язку між мутацією TP53 та стадією захворювання.
Наявність мутацій TP53 була суттєво пов'язана з делецією 17p13, оскільки п'ять із дев'яти пацієнтів (56%) з мутацією 17p13 також мали гемізиготну втрату 17p13 (порівняно з 10%, P = 0,01). Це узгоджується з попередніми спостереженнями щодо інших злоякісних новоутворень, що багато пухлин, які мають мутації TP53, також демонструють втрату гетерозиготності. У пацієнтів із гемізиготною втратою лише 17p13 було б важливо оцінити, як впливає шлях p53 і чи репресується інший алель p53 іншими способами, такими як епігенетичні механізми. В даний час ці дослідження проводяться в нашій лабораторії. Пацієнти з мутаціями TP53 також збагачувались на первинні транслокації, такі як t (11; 14), t (4; 14) та t (14; 16) (67 проти 24%, P = 0,014). На відміну від цього, не було ніякого відношення до А13 або гіпердіплоїдного статусу.
Вперше ми представляємо прогностичне значення мутацій TP53. Наявність мутацій TP53 було пов'язано з дуже поганим виживанням лише півтора року (рис. 1). У цій когорті пацієнтів ми раніше повідомляли про коротке виживання, пов'язане з делецією 17р13. 3 Ми не спостерігали різниці в результатах у пацієнтів з делецією 17p13 та мутаціями TP53 порівняно з пацієнтами з делецією 17p13 та без мутацій TP53 окремо, оскільки загальна кількість пацієнтів у кожній категорії невелика. Таким чином, незрозуміло, чи негативна прогностична асоціація делецій 17p13 зумовлена виключно його асоціацією з мутаціями TP53 або сама вона забезпечує більш агресивний фенотип захворювання.
Загальна виживаність пацієнтів за статусом мутації p53. У пацієнтів з мутацією р53 виживання значно коротше.
Повнорозмірне зображення
На закінчення, хоча мутації TP53 відносно рідкісні у вперше діагностованих пацієнтів з мієломою, їх наявність значно погіршує загальну виживаність порівняно з пацієнтами без мутації. Наявність аномалій TP53 (мутації або делеції) спостерігається у 13% вперше діагностованих хворих на мієлому і є незалежним слабким прогностичним фактором. Знання генетичної аномалії, яка ідентифікує цю когорту високого ризику, може бути використано терапевтично, спеціально націлюючись на клітини з аномаліями TP53 .