Вступ та методи

Рухові розлади при гіперкінезіях визначаються як стани, які виникають при спорадичних мимовільних рухах або надмірних повторюваних рухах. Деякі приклади - хореї (наприклад, хвороба Хантінгтона), дистонія, стереотипи (як при пізній дискінезії) та тики (як при синдромі Жиля де ла Туретта). Ці стани, як правило, вважаються рідкісними або сиротами-хворобами, а їх патофізіологія різноманітна і недостатньо зрозуміла через переважно ураження базальних гангліїв та порушення регуляції нейромедіаторів (таких як дофамін). У США лише Тетрабеназин схвалений Управлінням з контролю за продуктами та ліками (FDA) для лікування хореї, асоційованої з хворобою Хантінгтона; галоперидол та пімозид використовуються для лікування синдрому Туретта, а ботулотоксин - для ідіопатичної вогнищевої дистонії. У цій країні немає ліків, затверджених проти пізньої дискінезії.

тетрабеназин

Тетрабеназин - це препарат, який вибірково виснажує моноаміни та покращує симптоми гіперкінетичних рухів. Хоча спочатку його перевіряли як протипаразитарний та гіпотензивний засіб, він вперше був проданий у 1959 році як транквілізатор. У 1971 році його почали застосовувати для лікування гіперкінетичних рухових розладів, а в 2008 році було затверджено лікування хореї, пов'язаної з хворобою Хантінгтона. Метою цієї статті є узагальнення ефективності та переносимості цього препарату при лікуванні чотирьох рухових розладів з гіперкінезіями (дистонія, хвороба Хантінгтона, пізня дискінезія та тикові розлади).

Був проведений пошук статей, що оцінювали ефективність і переносимість тетрабеназину в комп'ютеризованих базах даних, і були включені лише дослідження англійською мовою та опубліковані або в процесі публікації. Звіти про випадки, серії випадків та відкриті дослідження були виключені з аналізу, але включені в обговорення.

Фармакологія

Тетрабеназин швидко всмоктується через годину після перорального прийому, але системна біодоступність препарату низька (5%) завдяки першому кроку інтенсивного метаболізму печінковою карбонілредуктазою. Отримані метаболіти є фармакологічно активними, активність схожа на вихідний препарат, і максимальна концентрація спостерігається через одну-дві години після прийому; вони згодом метаболізуються CYP2D6, і період їх напіввиведення становить від 2 до 8 і від 2 до 5 годин. Тетрабеназин та його метаболіти не індукують і не інгібують ферменти цитохрому P450, тому вони не перешкоджають метаболізму інших препаратів, пов’язаних з цією системою, хоча може бути взаємодія з препаратами, які діють на CYP2D6.

Основною дією тетрабеназину та його активних метаболітів є інгібування транспортера людини моноамінових везикул типу 2 (THVM2), який транспортує моноаміни з клітинної цитоплазми до синаптичних пухирців, особливо в мозок (транспортер типу 1 експресується в клітинах периферичних ендокринних та паракрин). Доклінічні дослідження та дослідження позитронно-емісійної томографії показали, що один із метаболітів тетрабеназину (альфа-форма) зберігається і особливо пов'язується з моноамінергічними областями базальних гангліїв, порівняно з іншими місцями. У патологоанатомічних гістологічних дослідженнях головного мозку осіб, хворих на хворобу Хантінгтона, які отримували тетрабеназин, у смугастому тісті (хвостате ядро) спостерігали 67% нижчу концентрацію дофаміну порівняно з тими, хто страждав цим захворюванням, але не отримував препарат (1113 нг/г проти 3281 нг/г; с

Фармакологічне зниження центральних моноамінів пов’язане з поведінковими ефектами, такими як менша агресивність та зниження рухової активності у тварин, і було показано, що воно гальмує поведінку з умовною уникненням та сповільнює спонтанну активність ЕЕГ. Резерпін також інгібує транспортери моноамінових везикул, але на відміну від тетрабеназину він незворотній, діє аналогічно на транспортери типу 1 і типу 2 та має ефект на периферійному рівні (що відповідає за деякі негативні ефекти, пов’язані з його використанням).

Клінічне застосування тетрабеназину

Хорея визначається як короткі мимовільні рухи без певної закономірності, які зумовлені безперервним потоком випадкових скорочень м’язів. Іноді рухи утворюють танцювальний малюнок, а у важких випадках вони можуть бути жорстокими або кидаючими рухами (балізм). Існують сотні причин хореї, включаючи генетичні та вторинні (наприклад, фармакологічні).

Хвороба Хантінгтона є найпоширенішою з генетичних форм, і її поширеність у Північній Америці та Європі, за оцінками, становить від 3 до 7 на 100 000 людей. Для цього захворювання характерна тріада рухових розладів, когнітивні порушення та зміни поведінки. На додаток до хореї, цей стан, як правило, має зміни в моториці очей, паркінсонізмі, дистонії, міоклонії, тиках, атаксії, дизартрії, дисфагії та спастичності. На запущених стадіях хорея зазвичай замінюється дистонією (спостерігається у більш ніж 90% пацієнтів) та акінезією. У 60% хворих на Хантінгтона спостерігаються падіння, пов'язані з руховим дефіцитом та когнітивними та поведінковими порушеннями. Більш ніж у 40% з них спостерігається депресія, окрім значної імпульсивності, саме тому рівень самогубств високий (без кореляції з руховими порушеннями, які можуть бути наслідком поведінкових).

Інші аномалії поведінки включають напади паніки або тривоги, нав'язливі компульсивні симптоми, манію, психоз, дратівливість та агресивність, розлад сексуального характеру та апатію. Когнітивне погіршення прогресує, уповільнення мислення, порушення здатності вирішувати проблеми і, нарешті, деменція; пацієнти, як правило, помирають через 5 - 30 років після появи симптомів. Нерухомість та дисфагія часто спричиняють аспіраційну пневмонію, найчастішу причину смерті у цих людей. Хорея Хантінгтона зумовлена ​​розширенням тринуклеотидної послідовності (CAG) у гені, який кодує мисливський білок, експресується в мозку, але дія якого невідома. У стриатумі переважає нейродегенерація, пов’язана з цим захворюванням, із втратою середніх колючих нейронів у шарах III, IV та V кори та внутрішньоядерних тіл включення амілоїдоподібних фібрил, що складаються з мисливського білка та інших білків.

У пацієнтів з хворобою Хантінгтона хорею зазвичай лікують амантадином (з помірною ефективністю, хоча він добре переноситься) та типовими або атиповими нейролептиками. Тетрабеназин використовується для цього показання з 2006 року, оскільки було опубліковано кілька подвійних сліпих, неконтрольованих досліджень, що підтверджують його. Було відзначено, що цей препарат асоціюється з нижчою чутливістю до хореї на рівні -3,5 одиниць уніфікованої шкали балів для хвороби Хантінгтона (95% довірчий інтервал [ДІ]: -5,2 до -1,9; р = 0,0001), порівняно з плацебо, представляє 23,5% поліпшення чутливості до хореї. У 69% осіб, які отримували тетрабеназин, за цією шкалою спостерігали зниження щонайменше на три бали порівняно з 20% у тих, хто отримував плацебо (скориговане співвідношення шансів 9,9; 95% ДІ: 3,2-29,9, с

Дистонія характеризується наявністю стійких мимовільних скорочень м’язів і, як наслідок, ненормальних поз. Цей стан може вразити будь-яку частину тіла або певні групи м’язів, особливо ті, що знаходяться в черепних та шийних відділах. Деякі препарати, які зазвичай використовуються для лікування дистонії, - це антихолінергіки та міорелаксанти, іноді у важких ситуаціях застосовують глибоку стимуляцію мозку, а коли є вогнищева дистонія, можна робити ін’єкції ботулотоксину. Тетрабеназин виявляється ефективним при лікуванні дистонії різних типів і виявляється більш корисним при лікуванні пізньої дистонії, ніж ідіопатичний (із помітною реакцією у 80,4% та 62,9% випадків відповідно навіть з першого візиту, хоча реакція зменшується протягом лікування). Цей препарат успішно застосовується у дорослих та дітей із дистонією, але його слід розглядати як альтернативу другого ряду після застосування більш усталених методів лікування.

Пізня дискінезія - це розлад стійких гіперкінетичних рухів, спричинених наркотиками (особливо центральними блокаторами дофамінових рецепторів). Деякі сполуки, що використовуються для лікування цього стану, як правило, з низькою ефективністю, - це амантадин, атипові антипсихотичні засоби, баклофен та бензодіазепіни, серед інших. Є дані про клінічну користь, пов’язану із застосуванням тетрабеназину у осіб із пізньою дискінезією, оскільки він покращує бали за шкалою ненормальних мимовільних рухів (підгрупа питань щодо пізньої дискінезії) на 52,4% щодо стадії попередньої обробки (p

Висновки

Тетрабеназин ефективний при лікуванні кількох порушень гіперкінезу, таких як хорея, пов’язана з хворобою Хантінгтона, дистонією, пізньою дискінезією та синдромами, пов’язаними з тиками (наприклад, хвороба Туретта), як у дорослих, так і у дітей. Поки що недостатньо інформації про використання цього препарату для лікування останніх трьох станів, тому його слід розглядати як другу лінію лікування. Деякими негативними ефектами, пов'язаними з його вживанням, є сонливість, безсоння, втома, депресія, акатизія, занепокоєння, нудота та паркінсонізм.

Спеціальність: Бібліографія - неврологія