Лікування фенілкетонурії вчора, сьогодні і завтра

медичний

Лікування фенілкетонурії вчора, сьогодні і завтра

Ярослава СТРНОВА, Ото ЮРГЕ, Адріана НОГЕОВА

Лек Обз, 60, 2011, 7-8, с. 328-332.
Вступ

Спадкові метаболічні порушення (ДПМ) представляють різноманітну групу генетично обумовлених захворювань, при яких захворювання часто неможливо розпізнати навіть при детальному клінічному обстеженні, оскільки вони можуть бути абсолютно безсимптомними. Інші проявляються лише в стресових ситуаціях, напр. при інфекції, хірургії, голодуванні.

Характер захворювання - знижена активність або повна відсутність ферменту в проміжному метаболізмі, внаслідок чого метаболіт накопичується перед бар’єром, спричиняючи пошкодження тканин дитячого організму, особливо центральної нервової системи (2, 10, 11). При підозрі на спадковий метаболічний розлад ми зосереджуємось на наступному через часті неспецифічні симптоми захворювання:

1. загальні симптоми:

поява ДМП в сім'ї,

Синдром раптової дитячої смерті (SIDS) у родині,

смерть новонародженого (немовляти) брата або сестри, часто внаслідок сепсису невідомої етіології, нетипового перебігу загальної хвороби та неефективності звичайного лікування, і

2. особливі симптоми:

• своєрідний запах сечі та поту,

• незначні стигми та дисморфія,

• особливий тип волосся,

• блювота без видимих ​​причин.

Отже, анамнез та клінічне обстеження можуть призвести до підозри, що це спадковий метаболічний розлад

лабораторна діагностика повинна відбуватися негайно. Диференціальний діагноз базується на обстеженні

крові, сечі та спинномозкової рідини, використання допоміжної рентгенографії, ультрасонографії, ев. ЕКГ, КТ, МРТ.

Найбільш поширені спадкові порушення обміну речовин включають порушення обміну амінокислот і транспорту. За типом задіяних амінокислот їх поділяють на:

• порушення обміну тирозину,

• порушення циклу сечовини,

• порушення обміну амінокислот сірки,

• порушення обміну орнітину,

• порушення метаболізму проліну та серину,

• порушення транспорту амінокислот через клітинну мембрану (2, 3).

Гіперфенілаланінемія (ГПА) - це група спадкових метаболічних розладів амінокислоти фенілаланін, у яких її концентрація в крові перевищує 240 мкмоль/л.

HPA I - класична фенілкетонурія,

HPA II - легка фенілкетонурія,

HPA III - доброякісна фенілкетонурія,

HPA IV - злоякісна фенілкетонурія,

HPA V - злоякісна фенілкетонурія,

HPA VI - дефіцит фенілаланінамінотрансферази,

HPA VII - транзиторна фенілкетонурія,

HPA VIII - вторинна фенілкетонурія,

HPA IX - фенілкетонурія матері (3).

Найбільш поширеною причиною високого рівня фенілаланіну в крові є генетичний розлад активності ферменту фенілаланінгідроксилази (ПАУ) у печінці, який каталізує гідроксилювання фенілаланіну у присутності кофактора BH4 до тирозину. На сьогодні в гені PAH, локус якого знаходиться в 12-й хромосомі, відомо понад 500 мутацій, які є причиною гіперфенілаланінемії I типу - класичної фенілкетонурії.

Найпоширеніша мутація класичної фенілкетонурії у нашої популяції - R 408 W, у етнічної групи ромів у Словаччині R 252 W. Хвороба є аутосомно-рецесивно успадкованою, що означає, що вона проявляється лише в гомозиготному стані. Батьки гетерозигот мають 25% хворих дітей, 25% здорових дітей і 50% гетерозиготних носіїв патологічного гена.

Згідно з повідомленням Центру скринінгу новонароджених, захворюваність на фенілкетонурію в Словаччині становить 1: 6276 живонароджених (8).

Успішне лікування фенілкетонурії бере свій початок з 1953 року, коли німецький педіатр проф. Вперше Горст Бікель застосував дієту із зниженим вмістом фенілаланіну для фенілкетонурії, щоб запобігти незворотному пошкодженню мозку у хворої дитини. Він прийшов до цього відкриття, просто врахувавши, що коли вже неможливо усунути спадковий бар'єр для переробки фенілаланіну, просто необхідно його обійти і зменшити фенілаланін у раціоні.

Фенілкетонурія здавна вважалася класичним прикладом простого генетичного захворювання, яке піддається лікуванню. Зараз ми знаємо, що існують суттєві відмінності в клінічних проявах та реакціях між пацієнтами з фенілкетонурією. Через велику кількість мутацій гена фенілаланінгідроксилази встановити кореляцію між генотипом пацієнта та фенотипом непросто. Окремий розділ - гіперфенілаланінемія IV. і тип V - злоякісна фенілкетонурія, оскільки відсутність кофактора тетрагідробіоптерину (ВН4) означає, що фенілаланін не може метаболізуватися до тирозину, що призводить до збільшення концентрації фенілаланіну в крові пацієнта. Дієтичне лікування в цих випадках неефективне (3, 9).

Лікування фенілкетонурії пройшло безліч етапів і вдосконалень, але елімінаційна дієта все ще в ній відіграє важливе місце. Вирішальним фактором є ранній початок лікування, адже це правда: «хто рано дає, той дає двічі». Дитина з фенілкетонурією народжується без симптомів захворювання, а фенілаланін як незамінна амінокислота починає підніматися в крові лише після вживання білка. У 1972 році в Словаччині розпочався скринінг на фенілкетонурію. Методом скринінгу було напівкількісне визначення концентрації феніланіну методом Гатрі. Хоча метод Гатрі був придатним як скринінговий метод, він був обтяжений високим відсотком обстежень з відкликанням, що продовжило час остаточного діагнозу - із середнім віком 6,3 тижня.

У 1995 році відбулася принципова зміна в організації скринінгу. Метод скринінгу був змінений для кількісного визначення концентрації фенілаланіну в сухій краплі крові. Для скринінгу на фенілкетонурію встановлено граничну межу 150 мкмоль/л. Значення в діапазоні 150 - 300 мкмоль/л повідомляються як сіра зона, значення вище 300 мкмоль/л - як гаряче відкликання до відповідних центрів діагностики та лікування фенілкетонурії.

Нова скринінгова організація принесла:

• мінімальні значення відкликання,

• позитивний скринінг = діагноз,

• скорочення остаточного діагнозу в середньому до 2,3 тижнів,

• уніфікована реєстрація, кодування, відстеження вилучень (8).

Забезпечення скринінгу та подальшого догляду за вилученими випадками визначається Методичною інструкцією Міністерства охорони здоров’я Словацької Республіки - Бюлетень Міністерства охорони здоров’я Словацької Республіки від грудня 2008 р. (5). Вирішальним фактором при складанні дієти є обмеження кількості фенілаланіну в раціоні дитини, щоб його концентрація в крові не досягала небезпечних значень, але щоб його дефіцит не виникав. Білки як основні будівельні блоки даються пацієнтам з фенілкетонурією у вигляді спеціальних дієтичних препаратів із зменшенням або повним пропуском фенілаланіну.

Початок лікування фенілкетонурією було непростим. Препарати можна було імпортувати лише для спеціального імпорту, і багато з них за якістю, приготуванням та смаковими властивостями створювали проблеми не лише для хворих дітей, їх батьків, а й для лікарів. Тим не менше, така можливість лікувати пацієнтів з фенілкетонурією стала великою перемогою, оскільки пацієнти отримали шанс поліпшити якість свого життя, чого у них раніше не було.

Науково-технічний прогрес покращив можливості лікування фенілкетонурії, завдяки чому тепер доступні дієтичні продукти, які не тільки відповідають вимогам щодо фенілаланіну, білків, мінералів, мікроелементів та вітамінів, але й дозволяють пацієнтам повноцінно харчуватися. достатньо різноманітний, а також відповідає смаковим вимогам. Типова фенілкетонурична дієта не містить традиційних джерел омега-3-поліненасичених жирних кислот, які необхідні для здорового розвитку нервової системи, когнітивних функцій, психічного здоров'я, розвитку сітківки, серцево-судинних функцій та інших важливих систем. Необхідність зробити 3-омега-поліненасичені жирні кислоти стандартною частиною раціону стала вирішальною. Сучасні дієтичні продукти відповідають цій вимозі, оскільки природні джерела цих жирних кислот сильно обмежені в харчуванні хворих на фенілкетонурію. Концентровані низькооб’ємні білкові продукти також ефективні і добре переносяться пацієнтами, які можуть замінити одну або кілька доз дієтичного препарату, покращуючи тим самим дотримання, особливо у пацієнтів літнього віку (гуртожиток, робота тощо).

У 1957 році професор англійської мови Чарльз Дент помітив, що у його пацієнта з фенілкетонурією було троє психічно хворих дітей, які не мали фенілкетонурії. Він вважав, що їх причиною був високий рівень фенілаланіну в крові матері під час вагітності. Завдяки лікарям Ленке та Леві було визнано материнський синдром ФКУ. Дослідження цих лікарів показало, що 92% нелікованих дітей з фенілкетонурією мали психічні пошкодження, 73% мікроцефалію та 12% вроджену серцеву недостатність. Високий рівень фенілаланіну в крові матері по-різному впливає на розвиток плода. Одна з теорій полягає в тому, що це, мабуть, подібно до алкоголю. При лікуванні фенілкетонурії під час вагітності рівень фенілаланіну повинен підтримуватися в безпечному діапазоні 120-240 мкмоль/л, оскільки концентрація фенилаланіну у плода у плода в 1,5-2 рази вище, ніж у матері через активний транспорт через плацента від матері до неї (4, 9).

В даний час встановлено, що багато пацієнтів з фенілкетонурією сприятливо реагують на лікування тетрагідробіоптерин-сапроптерином (BH4), який як кофактор гідроксилаз фенілаланіну є умовою активності фенілаланінгідроксилази, а отже, і перетворення фенілаланіну в тирозин. BH4 підвищує термостабільність та захист від протеолітичної деградації та окисної інактивації мутованого білка, т. Зв. шапероноподібний ефект. У разі гіперфенілаланінемії, сапроптерин = формарон, який прагне виправити мутацію.

З цих фактів випливає, що однозначно

Причиною введення сапроптерину є його відсутність, тому фенілаланін не може трансформуватися в тирозол-

цину, що призводить до високої концентрації фенілу-

аланін у крові. У цьому випадку це замісна терапія.

Як і очікувалось, багато пацієнтів можуть реагувати на лікування ВН4, дозволяючи поступове звільнення (а не пропуск) дієти з низьким вмістом фенілаланіну. Найкращі відповіді - це пацієнти з легкою гіперфенілаланінемією, які все ще мають деяку залишкову активність фенілаланінгідроксилази. Відомі також випадки, коли тривале лікування ВН4 підвищує толерантність до фенілаланіну навіть у пацієнтів з важким фенотипом. Великим позитивом у лікуванні гіперфенілаланінемії є доступність дигідрохлору сапроптерину, який підходить для лікування з 4 років як для підлітків, так і для дорослих. Відбір пацієнтів для такого лікування проводиться на основі критеріїв, заданих алгоритмом визначення відповіді на лікування (рис. 1 - 3). Практичною проблемою є граничне значення для фенілаланіну, яке становить від 400 до 600 мкмоль/л для проведення стрес-тесту з BH4. Відповідним відповідачем вважається пацієнт, у якого концентрація фенілаланіну знижується на 30% від початкової величини після введення BH4 (1, 7).

Деградація фенілаланіну в просвіті кишечника (ферментативна замісна терапія)

Суть полягає у введенні ферменту фенілаланін аміаколаколази (PAL), який зменшує всмоктування фенілаланіну з просвіту кишечника, перетворюючи його в менш токсичні метаболіти - трансцинамову кислоту та аміак. Проблема полягала в його інактивації травними ферментами. В експерименті на тваринах (мишах) використання рекомбінантної фенілаланін-аміаколази хімічно кон'югується з поліетиленгліколем PEG-PAL. Клінічне дослідження на людях включає 3 клінічні фази:

• клінічна фаза I: доза PAL 0,1 мг/кг

• клінічна фаза II: доза PAL 2 мг/кг 1 раз на 8 днів

• Клінічна фаза III: працює з 2012 року, зосереджуючись на безпеці лікування.

Добавки з великими нейтральними амінокислотами

Фенілаланін та інші великі нейтральні амінокислоти (LNAA - тирозин, триптофан, лейцин, ізолейцин, валін, метіонін) транспортуються через гематоенцефалічний бар’єр за допомогою амінокислотного носія L-типу, який конкурує між собою. На основі цього принципу була встановлена ​​терапія добавками LNAA, відмінними від фенілаланіну, яка блокує проникнення фенілаланіну через гематоенцефалічний бар’єр, зменшуючи тим самим концентрацію церебрального фенілаланіну. Спочатку це лікування виявилося придатним для підлітків та дорослих пацієнтів, яким було важко дотримуватися дієти з низьким вмістом білка. Однак п'ятнадцятирічний досвід не виявив різниці в якості когнітивних функцій між цими пацієнтами та класично обробленими фенілкетонуріками.

Підготовка правильної копії порушеного гена є ідеальним методом лікування генетичних захворювань, але до цього часу це не було здійснено через низку перешкод. Ген фенілаланінгідроксилази експресується переважно в печінці, аденовірус використовується як вектор. Ген "коригується" дуже повільно, поки що він обмежений лише обмежений час. Окрім технічних проблем, існують також специфічні аспекти самої хвороби (6, 7, 9).

Лікування фенілкетонурії триває все життя. Її основною метою є якомога краща якість життя пацієнтів з фенілкетонурією, яка зумовлена ​​якісним та ретельним скринінгом, своєчасним та оптимальним лікуванням, застосуванням нових, сучасних методів лікування. Дієтичне лікування фенілкетонурії є вимогливим, обмежувальним, і дотримання такого лікування знижується, особливо у дітей старшого віку, підлітків та дорослих.

Великою перевагою є те, що навіть сьогодні ми можемо запропонувати цим пацієнтам альтернативне лікування. Кожна стратегія лікування має свої переваги та недоліки, але дієта з низьким вмістом білка все ще є методом вибору. Хоча пацієнт повинен і надалі дотримуватися дієти, нові альтернативні методи лікування покращують його відповідність не лише самому лікуванню, а й самому захворюванню.