Резюме

тиреоїдектомії

Відправна точка: Рекомендації щодо термінів проведення профілактичної тиреоїдектомії у пацієнтів із сімейною медулярною карциномою щитовидної залози (FMTC) базуються на класифікації мутацій прото - онкогену RET на чотири групи ризику відповідно до співвідношення генотип - фенотип. Сімейна медулярна карцинома щитовидної залози являє собою унікальну модель ранньої профілактики та лікування в онкології та стратифікації тяжкості діагнозу у носіїв різних мутацій. Метою дослідження було визначити перебіг захворювання у пацієнтів з FMTC, які були оперовані пізніше, ніж рекомендовано чинними рекомендаціями.

Пацієнти та методи: ретроспективний аналіз стану та перебігу захворювання після тиреоїдектомії у 34 носіїв мутацій RET з 8 сімей з сімейною медулярною карциномою щитовидної залози (FMTC).

Результати: Медулярна карцинома щитовидної залози була підтверджена у всіх 23 пацієнтів з мутацією високого ризику при кодоні 634, оперованому після рекомендованого часу. Тридцять відсотків з них все ще мали стійкі захворювання. У пацієнтів з мутаціями низького ризику, прооперованих у зрілому віці, ремісія захворювання була досягнута у восьми з дев'яти випадків.

Висновки: Наші результати підтверджують необхідність дотримання рекомендацій щодо термінів профілактичної тиреоїдектомії у віці до 5 років у носіїв мутацій високого ризику в кодоні 634, тоді як для менш ризикованих мутацій хірургічне втручання можна відкласти до тих пір, поки патологічний результат стимуляційних тестів не буде знайдено.

Ключові слова: сімейна медулярна карцинома щитовидної залози - RET протоонкогенні мутації - ступінь ризику - профілактична тиреоїдектомія.

Лек Обз, 59, 2010, No. 11, с. 432 - 435.

Терміни профілактичної тиреоїдектомії у пацієнтів із сімейною медулярною карциномою щитовидної залози

Резюме

Передумови: Рекомендації щодо термінів проведення профілактичної тиреоїдектомії у пацієнтів із сімейною медулярною карциномою щитовидної залози (FMTC) базуються на класифікації мутацій RET на чотири рівні ризику відповідно до кореляцій генотип - фенотип. FMTC забезпечує унікальну модель для ранньої профілактики та лікування раку, а також для багатошарової ролі мутаційної діагностики носіїв. Ми вивчали клінічний перебіг хворих на ФМТК, які не дотримувались рекомендованих термінів проведення тиреоїдектомії і були оперовані пізніше.

Пацієнти та методи: Ретроспективний аналіз клінічного перебігу після тиреоїдектомії у 34 носіїв мутації RET з 8 сімейств FMTC.

Результати: У всіх 23 пацієнтів з мутацією високого ризику (кодон 634), оперованих після рекомендованого обмеження часу, було підтверджено MTC. Тридцять відсотків з них страждали на постійні захворювання і надалі. Вісім з дев'яти пацієнтів з мутаціями низького ризику, оперованих у зрілому віці, досягли ремісії захворювання.

Висновок: Наші дані підтверджують необхідність виконання вказівок щодо термінів профілактичної тиреоїдектомії у віці 5 років для мутацій з високим ризиком (кодон 634), тоді як при мутаціях з низьким ризиком операція може бути відкладена до тих пір, поки не спостерігатимуться ненормальні результати тесту стимуляції.

Ключові слова: Сімейна медулярна карцинома щитовидної залози, RET протоонкогенні мутації, рівень ризику, профілактична тиреоїдектомія.

Лек Обз, 59, 2010, 11, с. 432 - 435.

Медулярна карцинома (МТК) - відносно рідкісний тип раку щитовидної залози. Він становить менше 10% цієї злоякісної пухлини. У порівнянні з диференційованою карциномою, вона має більший метастатичний потенціал та гірший прогноз. Єдиним способом лікування, який дозволяє досягти ремісії захворювання, є досить радикальна операція на ранній стадії. У випадку віддалених метастазів хвороба не застрахована, і всі терапевтичні процедури мають лише паліативний характер (6, 8 - 11).

Тому генетичний скринінг проводять у сім’ях із синдромом множинної ендокринної неоплазії 2 типу (MEN 2), обов’язковим клінічним проявом якого є сімейна медулярна карцинома (FMTC), а безсимптомні носії мутованого гена RET направляються на профілактичну тиреоїдектомію до злоякісного хвороба. 8, 10).

Досягнення молекулярної біології дали змогу виявити взаємозв'язок між специфічними мутаціями гена RET (генотип) та віком походження, а також агресивністю FMTC (фенотип). Мутації кодону 918, що викликають MEN 2B, становлять високий ризик агресивного FMTC, який виникає в ранньому дитинстві і швидко метастазує (4, 6, 7). З іншого боку, мутації, що впливають на напр. кодон 791 представляє низький ризик агресивної злоякісної пухлини. У цьому випадку сімейна медулярна карцинома проявляється відносно пізно, прогресує повільно і має хороший прогноз (2, 3, 5). Знання взаємозв’язків генотип-фенотип стало основою стратегій профілактичного планування тиреоїдектомії (4, 6, 7).

Мутації, що впливають на різні кодони гена RET, були розділені на 4 групи ризику відповідно до тяжкості та агресивності раку, який вони викликають (табл. 1). Профілактичну тотальну тиреоїдектомію у носіїв найбільш ризикованих мутацій (кодони 918 та 883), що викликають MEN 2B, слід проводити в перший рік дитини, а мутація високого ризику в кодоні 634, що викликає синдром MEN 2A, протягом 5 років (6, 7 ). Для інших менш ризикованих мутацій операцію можна відкласти до 5-10 років (7) або до більш пізнього віку з ретельним контролем за дитиною (4, 6). Найновіші та найдокладніші вказівки щодо управління МТС були розроблені Американським товариством щитовидної залози (ATA) у 2009 (6).

З різних об'єктивних та суб'єктивних причин більшості пацієнтів з FMTC діагностується набагато пізніше, часто через десятки років після періоду, в якому вони мали робити операцію. Найбільш поширеною причиною цього стану є те, що першому діагностованому пацієнту в сім’ї FMTC діагностується лише до середнього віку, коли їхні дорослі діти, якщо вони несуть патологічний ген, працюють пізно щодо рекомендованих дат. Тільки у онуків може бути показана справді профілактична тиреоїдектомія.

Метою нашої роботи було визначити перебіг та стан захворювання у пацієнтів, які були оперовані з пізніших причин, ніж рекомендовано рекомендаціями.

Пацієнти 8 сімей з FMTC та MEN 2A проходять лікування в ендокринологічних клініках OUSA. Тридцять чотири носії мутованого гена RET перенесли операцію. Ми ретроспективно проаналізували стан їх здоров’я та розвиток хвороби після тиреоїдектомії.

З 25 пацієнтів з мутацією високого ризику кодону 634 лише 2 дитини (третє покоління) провели профілактичну тиреоїдектомію протягом зазначеного терміну. Інші прооперовані у віці 13-48 років. У всіх цих випадках МТК було гістологічно підтверджено, 90% пацієнтів вже передопераційно виявили (більше) вузловий зоб, що свідчить про наявність раку. У 10 пацієнтів, прооперованих до 19 років, ремісія захворювання була досягнута у 80%, у такої ж кількості 20-39-річних - у 70%. У групі з 5 пацієнтів, оперованих старше 40 років, троє (60%) досягли ремісії. Незважаючи на багаторазові операції та променеву терапію, один пацієнт пішов через 6 років, а іншому довелося зробити дві повторні операції з приводу рецидивів FMTC. Результати показують, що через затримку тиреоїдектомії у пацієнтів з мутацією кодону 634 злоякісне новоутворення зберігається і прогресує у значної частини з них - 30%.

У чотирьох пацієнтів з мутацією кодону 618, оперованих у віці від 28 до 42 років, була передопераційна медулярна карцинома щитовидної залози. Троє досягли післяопераційної ремісії. Три члени сім'ї з мутацією кодону 620 мали передопераційний (27-51 рік) МТК. Кожна людина досягла післяопераційної ремісії. Пацієнт з мутацією кодону 791, оперований у віці 61 року, перебуває в стадії ремісії. У його сина, якого у віці сорока років направили на тиреоїдектомію для підвищення стимульованої КТ, хірургічне втручання було справді профілактичною процедурою.

Множинна ендокринна неоплазія 2 являє собою унікальну модель профілактики або раннього лікування в онкології, а також модель стратифікованого підходу до носіїв різних мутацій гена RET, що викликають різні фенотипи.

Досягнення молекулярної біології та генетики принесли колосальний прогрес у веденні пацієнтів з FMTC, відповідно. ЧОЛОВІКИ 2. Кожен пацієнт із діагнозом МТС проходить генетичні дослідження. Якщо виявляються докази мутації гена RET, пов’язаного з MEN 2, досліджуються його родичі першого ступеня. Носії патологічного гена направляються на тиреоїдектомію. Правильно встановлений час та виконаний відповідно до загальновизнаних рекомендацій, це профілактична процедура. Родичі без мутації гена RET не мають ризику МЕН 2, не потребують подальшого обстеження або диспансеризації.

Без генетичного тестування в недалекому минулому було неможливо визначити, які пацієнти з FMTC також отримуватимуть феохромоцитому або первинний гіперпаратиреоз (MEN 2A). Нічого не залишалося, як провести циклічне дослідження відходів катехоламіну в сечі та метанефрину плазми у всіх них. Сьогодні ці тести обмежені носіями тих мутацій, які викликають MEN 2B та MEN 2A (кодони 918 та 634, рідше кодони 609, 611, 618 та 620).

Генетичний скринінг значно спростив ситуацію. Це дозволило диференціювати осіб без генетичного ризику FMTC, які не потребують подальшого спостереження, від носіїв мутованих генів. Знання про взаємозв'язок між генотипом та фенотипом дозволило диференційовано підходити до цих пацієнтів. У дітей з мутаціями високого ризику необхідно проводити по-справжньому профілактичну тиреоїдектомію рано, аж до першого (MEN 2B) та п’ятого року (MEN 2A). З іншого боку, при мутаціях низького ризику хірургічне втручання можна відкласти до того віку, коли тиреоїдектомія представляє менший ризик для дитини. У цих випадках при плануванні тиреоїдектомії можна використовувати стимуляційні тести, а дитину або молодого дорослого можна направити на операцію лише за умови позитивного результату (4, 6, 7). Вивчено значення інших мутацій екзонів та інтронів та поліморфізмів генів у розвитку MTC/FMTC та їх вплив на біологічну природу цих видів раку (1).

Результати нашої вибірки підтверджують, що різкий підхід до носіїв мутацій високого ризику виправданий. Усі пацієнти з мутацією кодону 634, оперовані після того, як обмеження часу вже розвинуло МТК, 30% з них мають стійке захворювання, незважаючи на операцію. Їх прогноз невизначений, існує ризик прогресування раку. Навіть 20% пацієнтів, оперованих з мінімальними затримками, у другій декаді життя будуть постійно жити під хмарою невизначеності та страху перед стійкою злоякісною пухлиною.

З іншого боку, затримка операцій носіїв менш ризикованих мутацій не мала негативного впливу на досягнення післяопераційної ремісії у більшості з них. Ці пухлини були менш локально поширеними, без метастазів.

Однак слід підкреслити, що навіть досягнення критеріїв післяопераційної ремісії не обов'язково означає постійну ремісію. Рецидиви можуть траплятися навіть через багато років. Тому важливо, щоб тиреоїдектомія проводилася до початку захворювання і означала реальну профілактику. Завдяки послідовному застосуванню знань клінічної генетики в ендокринологічній практиці можна очікувати, що найближчим часом усі сім’ї з синдромом MEN 2 у Словаччині будуть спіймані. Це передбачає, що операції будуть виконуватися в наступних поколіннях відповідно до керівних принципів і, отже, будуть справжньою профілактикою сімейної медулярної карциноми щитовидної залози.

Результати нашого файлу підтверджують:

1. необхідність проведення генетичного скринінгу у всіх пацієнтів з діагнозом МТК та у сім'ях з ФМТК,
2. необхідність дотримання міжнародних рекомендацій щодо термінів профілактичної тиреоїдектомії у пацієнтів з мутаціями високого ризику,
3. можливість післяопераційного втручання у носіїв менш ризикованих мутацій в умовах пильного спостереження за цими пацієнтами. Тиреоїдектомія повинна бути показана, коли КТ піднімається в стимуляційному тесті.

Ян ПОДОБА, Марія ПОДОБОВА, Маріанна ГРІГЕРОВА, Єва ВЕЙСМАНОВА та Катаріна ЗАВОДНА