Відомо, що більше тисячі препаратів викликають ураження печінки, сотні з яких можуть спричинити гостру печінкову недостатність. Існують прямі гепатотоксичні препарати, які викликають ураження лише вище критичної дози. Чверть гострої печінкової недостатності спричиняють ліки, найчастіше антибіотики, нестероїдні протизапальні препарати та статини.

ураження печінки

Епідеміологія

Значимість медикаментозного ураження печінки є високим, про що свідчить велика кількість випадків, широкий спектр розбіжностей та можливість серйозних клінічних наслідків. Пошкодження може проявлятися як гостре або хронічне захворювання печінки, слід враховувати у разі захворювання печінки невідомого походження. Також слід враховувати захворювання печінки через неправильне дозування, обмін ліками та суїцидальні наміри.

Згубна дія того самого препарату та дози препарату більша, якщо печінка вже має якесь захворювання.

Точних даних про його частоту немає. 2 відсотки жовтяниці, 10 відсотків синдрому гострого гепатиту та чверть гострої печінкової недостатності спричинені ліками. Найчастіше зустрічаються ураження печінки, спричинені антибіотиками, нестероїдними протизапальними препаратами та статинами. Багато чудових препаратів, які в іншому випадку були вимушені вилучити з ринку, через їх гепатотоксичність. Зростають також дані про гепатотоксичну дію засобів, що застосовуються в нетрадиційній медицині.

Патогенез ураження печінки

Значна частина ліків перетворюється в печінці, а тим часом втрачає свою токсичну дію. Однак існують препарати, метаболізм яких утворює токсичні речовини. Захворювання печінки виникає, коли захисна система від токсичності недостатня або коли чужорідна речовина та/або її метаболіти викликають аномальну реакцію. Гепатотоксичні речовини можна розділити на дві групи.

Обов’язкові або прямі гепатотоксини

Їх ефект вперед передбачуваний, дозозалежний, час між експозицією та порушенням функції печінки, як правило, короткий. До цієї групи належать кілька промислових отрут, агарик-вбивця та препарати ацетамінофен, які мають прямий токсичний ефект лише вище критичної дози.

Необов’язкові або ідіосинкратичні гепатотоксини

Їх токсичний вплив a не залежить від дози, зустрічається лише у певних осіб, латентність варіюється. Існує дві форми ідіосинкразії, метаболічна (генетично обумовлена ​​аберація ферменту) та імунологічна ідіосинкразія (реакція гіперчутливості).

При метаболічній ідіосинкразії препарат метаболізується інакше, ніж у середній популяції. Визнання токсичності ускладнюється тим фактом, що в багатьох випадках рівень GPT підвищується, а потім стає нормальним при постійному прийомі препарату. Такий «Адаптацію» спостерігали при застосуванні ізоніцидів, вальпроату, фентоїну та інгібіторів HMG-CoA-редуктази (статини).

При імунологічній ідіосинкразії препарат або його метаболіт індукує патологічну гуморальну та/або клітинну імунну відповідь як неоантиген у сприйнятливого пацієнта, зв’язуючись із клітинними компонентами у вигляді гаптену. На імунологічний механізм вказують позапечінкові явища: лихоманка, висип, еозинофілія, артралгія, утворення аутоантитіл та поява цитотоксичних лімфоцитів. Прямий токсичний та ідіосинкратичний механізми часто присутні одночасно.

Діагностика та диференціальна діагностика

Ретельна історія хвороби має першорядне значення. Гістологічна картина може показати багато відмінностей, напр. легкий набряк печінки, печінковий некроз, холестаз, стеатоз, гепатит, фіброз, цироз, гранульома та утворення пухлини. Однак неможливо зробити висновок про індукуючий nox з морфологічної картини. Кілька токсичних ефектів можуть виникати одночасно, напр. вживання алкоголю та ліків, або одночасне вживання кількох наркотиків.

Вживання промислових токсинів дедалі більше регулюється, але споживання багатьох рослинних алкалоїдів, мікотоксинів, трав'яних чаїв, фельдшерів, робототерапій, ліків, що продаються без рецепта, приємних речовин, підсилювачів продуктивності та наркотиків не можна контролювати. Ускладнює діагноз цього в деяких випадках симптоми захворювання печінки проявляються через тижні та місяці після припинення прийому ліків (наприклад, амоксицилін + клавуланова кислота). Взагалі, медикаментозне ураження печінки є більш поширеним і важчим у осіб, які вже мають певну форму захворювання печінки.

Всі захворювання печінки слід враховувати при диференціальному діагнозі. Визначення рівнів у крові прямих гепатотоксичних агентів, таких як гостре ураження печінки, спричинене ацетамінофеном, може допомогти в оцінці прогнозу та прийнятті терапевтичного рішення. Симптоми повторного опромінення підтверджують етіологію, але такий тест не повинен етично використовуватися для діагностичних цілей.

Приклади різних видів пошкодження печінки, спричинених препаратом

Ацетамінофен (парацетамол)

Гепатотоксин прямої дії. Фактичним токсикантом є метаболіт, N-ацетилбензохінонімід (NAPQI), який може інактивуватися глутатіоном, але некроз клітин виникає, коли глутатіон низький або виснажений. Токсичні ефекти виникають при дозах, що перевищують критичну кількість. Смертельна доза зазвичай становить 10-15 г, але у алкоголіків та хворих на печінку нижча доза також смертельна. Це найпоширеніша отрута для самогубств в Англії. Також був випадок, врятований трансплантацією печінки в Угорщині.

Ізоніцид (INH)

Викликає токсичні та ідіосинкратичні реакції. У 10 відсотків дорослих, які отримували ізоніциди, протягом перших кількох тижнів лікування спостерігається змінне збільшення амінотрансферази, зазвичай нижче 200 МО, яке спонтанно зникає, навіть якщо лікування продовжується. Запалення, що не відрізняється гістологічно від вірусного гепатиту, зустрічається у 1 відсотка пацієнтів. Метаболіт ацетилгідразин та інша імунна відповідь відповідають за індукцію запалення. Особи з швидким типом ацетилятора більш схильні до індукованих INH уражень печінки.

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ)

Вони є одними з найпоширеніших препаратів, що викликають ураження печінки. Ідіосинкратична імунна відповідь, на яку впливають генетичні фактори, є загальногруповою, проте ризик найбільший для диклофенаку, німесуліду та суліндаку. Особи, які реагують на гепатотоксичну реакцію, не можуть пройти обстеження за відсутності відповідного тесту.

Аспірин

Синдром Рейє - важка гостра гепатоцелюлярна травма у пацієнтів, чутливих до аспірину, що характеризується синдромом блювоти-гіпоглікемії-печінкової енцефалопатії. Дифузні ураження печінки спричинені пошкодженням мітохондрій. Це відбувається переважно у дітей віком до 10–15 років, під час інфекції дихальних шляхів невідомого походження, після прийому ацетилсаліцилової кислоти, і рівень смертності може досягати 50 відсотків. Тому введення аспірину у віці до 15 років заборонено.

Аміодарон

Препарат може викликати токсичні та ідіосинкратичні реакції. Метаболіт препарату, дезметиламіодарон, накопичується в лізосомах гепатоцитів, мітохондріях та епітеліальних клітинах. У 15-30 відсотків тих, хто приймає препарат, амінотрансферази помірно підвищені в результаті дозозалежного прямого гепатотоксичного ефекту. У деяких пацієнтів метаболічна ідіосинкразія виявляє відхилення, подібні до алкогольного гепатиту: стеатоз, інфільтрація клітин нейтрофілів, тіла гіалуму Меллорі та цироз. Тривалий період напіввиведення аміодарону частково сприяє тому, що ураження печінки можна виявити навіть через кілька місяців після відміни препарату.

Еритроміцин

Може виникнути холестаз, ідіосинкратична реакція. Естолат еритроміцину, зокрема, викликає холестаз різного ступеня тяжкості. Це частіше зустрічається у дітей. Через два-три тижні після початку прийому ліків з’являються симптоми, що нагадують гострий холангіт: нудота, лихоманка, біль у печінці, жовтяниця. Аномалії зникають через кілька днів після виходу з препарату.

Аномалії печінки, спричинені оральними контрацептивами

Холестаз зустрічається у невеликого відсотка людей, які приймають комбіновані контрацептиви, що містять естроген та гестаген. Особливо схильні ті, у кого є гестаційний холестаз. Оборотна різниця обумовлена ​​естрогенним компонентом, фоном є поліморфізм гена-транспортера MDR 2 клітин жовчних каналів.

Синдром Бадда-Кіарі серед споживачів контрацепції обумовлений мутацією Лейдена, антифосфоліпідним синдромом та іншими факторами, схильними до гіперкоагуляції. Може існувати зв'язок між використанням контрацептивів та частотою доброякісних пухлин печінки (переважно аденоми, рідше злоякісних новоутворень), периферичної синусоїдальної дилатації.

17-α-алкілзаміщені анаболічні стероїди

Серед інших небажаних побічних ефектів стероїди, які віддають перевагу культуристам та допінг-спортсменам, можуть викликати холестаз, розширення печінкової пазухи, пеліоз, аденому та гепатоцелюлярну карциному.

Триметоприм-сульфаметоксазол (котрімоксазол)

Токсичність призводить до ідіосинкратичної реакції через кілька тижнів латентності, яка часто характеризується лихоманкою та еозинофілією як ознаками гепатоцелюлярного некрозу та холестазу та гіперчутливості.

Інгібітори HMG-CoA-редуктази, статини

Оборотні підвищення рівня трансаміназ спостерігаються у 1-2 відсотків тих, хто приймає статини, які, як правило, не перевищують тричі норми. Однак рідко можуть спостерігатися гострі гепатитоподібні ідіосинкратичні ураження печінки з центрилобулярним некрозом та холестазом. Розпізнавання вимагає ретельного моніторингу, щоб можна було виділити тих, хто має лише нешкідливі, невеликі рівні ферментів.

Загальне парентеральне харчування

Стеатоз, холестаз, зазвичай виникає, коли споживання калорій на основі вуглеводів занадто велике. Це частіше зустрічається у новонароджених та недоношених дітей. Це було рідкістю з моменту використання збалансованої багатоліпідної парентеральної дієти.

Високоактивна антиретровірусна терапія (HAART)

Хоча може бути низка причин ненормальних даних про печінку при ВІЛ-інфекції, а противірусні препарати не вважаються прямими гепатотоксинами, аналоги нуклеозидів, інгібітори зворотної транскриптази та протеази, особливо в комбінованій терапії, викликають порушення функції печінки у 10 відсотків пацієнтів. Зворотні транскриптази можуть призвести до пошкодження мітохондрій, стеатозу, пов'язаного з молочним ацидозом, та пошкодження печінкової клітини тривалістю до шести місяців.

"Альтернативні ліки"

Через популярність «природних речовин», які вважаються нешкідливими або рекламуються як такі, слід також враховувати пошкодження печінки цього походження. Вони можуть спричинити токсичний гепатит: чай JinBuHuan, серп гамандор, сенна, омела, гриб священика, генціана, чорний пасльоновий (містить алкалоїд пірролізидину), корінь валеріани та багато чайних сумішей. Ураження печінки, що розвивається під час прийому алое віра, зникає після виходу з препарату.

Наркотики

Амфетаміносодержащий препарат, швидкість, може спричинити важку гостру печінкову недостатність. Печінкова гіпоксія є значною за своїм патомеханізмом. Значення трансаміназ може складати тисячі.

Прогноз

Він дуже різноманітний. У субклінічних та легких випадках ураження печінки зазвичай розсмоктується спонтанно, висновки будуть нормальними через кілька тижнів або рідше через місяці. На іншому кінці спектру - фульмінантний гепатит, який часто закінчується смертю. Згідно з «правилом» Гіманна Дж. Циммермана при жовтяниці з ураженням печінки клітинність становить від 10 до 50 відсотків незважаючи на залишення препарату. Це пояснюється тим фактом, що індукований гепатоцелюлярний некроз може прогресувати самостійно завдяки різним цитокіновим каскадам та імунологічним процесам. Дані про печінку можуть нормалізуватися місяцями.

Лікування

Терапевтичні можливості обмежені. Важливо негайно залишити шкідника. У багатьох випадках це вже сталося до моменту появи симптомів. У деяких випадках також доступні ліки, такі як введення N-ацетилцистеїну при індукованих ацетамінофену ураженнях печінки або введення кортикостероїдів при ідіосинкратичних ураженнях з імунологічним механізмом. У важких випадках у більшості випадків доступне лише допоміжне лікування, трансплантація печінки може врятувати життя. Для видалення незв’язаного лікарського засобу та токсичних метаболітів та полегшення симптомів гострої печінкової недостатності може використовуватися певне обладнання (МАРС, Прометей), що саме по собі може врятувати життя або допомогти заощадити час до трансплантації печінки.

Проф. Ференц Шалай, Кафедра внутрішньої медицини університету Земмельвейса №1
статті автора