діагностика

В середньому ми виявляємо дефіцит вітаміну В12 приблизно у 8% пацієнтів, а дефіцит виявляємо частіше у пацієнтів літнього віку. Однією з найпоширеніших причин є недостатнє надходження в їжу вітаміну В12, але згубна анемія є аутоімунним захворюванням.

Замість вступу - випадок із практики

Літня жінка приходить до клініки загальної практики. Лікар одразу помітив, коли подивився на бліду шкіру, тьмяні губи та біле волосся. Пацієнт скаржиться на прогресуючу слабкість та задишку протягом декількох тижнів. Лікар вимагає стандартного обстеження крові та отримує наступний результат із лабораторії (табл. 1).

У нашого пацієнта прояви повністю розвиненої мегалобластної анемії характерні для аналізу крові. Найчастіше це викликано нестачею вітаміну В12 в організмі, рідше нестачею фолієвої кислоти.

Дефіцитна анемія вітаміну В12

Вітамін В12 виконує основну функцію як кофермент метіонінсинтази в синтезі метіоніну з гомоцистеїну шляхом перенесення метилу з тетрагідрофолату. Накопичення тетрагідрофолату та відсутність залишків метилу призводять до зменшення синтезу нуклеотидів тиміну та пурину, необхідних для синтезу ДНК. Реплікація ДНК і поділ клітин пригнічуються, що вражає клітини, що найшвидше діляться, особливо клітини кровотворення. Потім гемопоетичний розлад проявляється як мегалобластна анемія з макроцитозом еритроцитів, ретикулопенією, лейкопенією та тромбоцитопенією, а також із типовою картиною порушення дозрівання попередника кісткового мозку. У клінічній картині дефіциту вітаміну В12 переважає не тільки анемічний синдром, а й генералізована полінейропатія (нейроанемічний синдром), як наслідок ураження мієліну симптомами мієлопатії та периферичної нейропатії як з порушеннями пам'яті, так і з поведінкою.

Вітамін В12 як кофермент мутази метилмалоніл-КоА також забезпечує перетворення метилмалоніл-КоА в сукциніл-КоА. Неврологічні прояви дефіциту вітаміну В12 в основному спричинені порушенням синтезу холіну, необхідного для синтезу фосфоліпідів, втручанням у синтез карбонових кислот, і результатом цього є порушення структури мієліну. Клінічно це проявляється порушеннями чутливості, парестезіями та руховими розладами. Вітамін В12 також відіграє важливу роль у синтезі жирних кислот, прискорюючи вироблення та переробку нейромедіаторів, які відповідають за пам’ять, розумову діяльність, настрій та інші процеси. Нестача вітаміну В12 може спричинити депресію та інші ознаки розумового занепаду.

Типові прояви повністю розвиненого дефіциту вітаміну В12 включають глосит із відчуттям печіння мови та малиново-червону гладку глянсову поверхню слизової оболонки язика.

Молекула вітаміну В12 дуже схожа на молекулу гему (він зв’язав залізо) з атомом кобальту, приєднаним до 4 нітрогенів ядра піримідину, але тим не менше організм не може сам його синтезувати.

Синтез частково забезпечується бактеріями здорової кишкової флори, решта повинна забезпечуватися їжею. Організм зберігає вітамін у значних запасах, особливо в печінці та м’язах. Ці запаси можуть тривати кілька років у разі недостатнього доходу. Загальний запас людини становить 2 - 5 мг, 70% зберігається в печінці, 30% - у м’язах. Добова потреба дуже мала, лише 2,5 - 3 мкг кобаламіну. У вагітних та годуючих матерів потреба зростає до 3,5 - 4,0 мкг. Через ентерогепатичну циркуляцію та мінімальну втрату вітаміну В12, всмоктування розвиває картину мегалобластної анемії протягом 2 - 5 років.

Для всмоктування вітаміну В12 необхідна достатня кількість пепсину, гаптокорину, достатній внутрішній фактор та неушкоджена слизова оболонка кишечника. Вітамін В12 у раціоні зв’язаний з білковими ферментами. Звільнення від зв’язування відбувається шляхом розщеплення пепсину. Гаптокоррин (транскобаламін I, R-білок), що виробляється слинними залозами в ротовій порожнині, зв’язується з виділеним вітаміном В12 і таким чином захищає його від денатурації шлунковою кислотою під час транспортування до дванадцятипалої кишки. Там дія панкреатичного соку звільняє вітамін В12 від зв’язування з гаптокорином та зв’язується із внутрішнім фактором, що виробляється парієтальними клітинами шлунка. Комплекс B12-IF забезпечує зв’язування вітаміну B12 зі специфічним рецептором ентероцитів та його всмоктування. Після перенесення з ентероцитів у плазму кобаламін зв’язується з транспортними білками. 80% тісно пов'язано з білком, що зберігається, близько 20% зв'язано з транскобаламіном, з яким він утворює комплекс голотранскобаламіну - активна форма вітаміну В12, який залишається в крові протягом 6-7 хвилин і забезпечує його транспорт і потрапляння в окремі клітини-мішені. Після потрапляння в цитоплазму клітин-мішеней кобаламін метаболізується до аденозил-коферментів або метил-коферментів, необхідних для метаболізму.

Причини дефіциту вітаміну В12 в організмі

Поширеність дефіциту вітаміну В12 серед населення становить 3 - 16%, у геріатричній популяції поширеність вища - 15 - 21%. Однією з найпоширеніших причин є недостатнє вживання в їжу вітаміну В12. Загальними джерелами вітаміну В12 у раціоні є м’ясо та субпродукти, менше молока, сиру та яєць. Рослинна їжа не містить вітаміну В12. Звідси випливає, що вегетаріанці найбільш схильні до ризику його дефіциту. З рослинної їжі джерелом вітаміну В12 можна вважати переважно ферментовані продукти (соління, капуста), тофу, темпе, місо, морські водорості та пивні дріжджі.

Факторами, що знижують рівень, заважають всмоктуванню або знижують активність вітаміну В12, є алкоголь, стрес, антациди, антибіотики, колхіцин, гормональна контрацепція, діуретики, трифлуоперазин. Вживання також заважає високий вміст у раціоні нітратів, що перетворює кобаламін в неактивну форму. Подібним чином високий вміст аскорбінової кислоти та заліза спричинює окислення кобаламіну до біологічно неактивних форм.

Порушення засвоєння вітаміну В12

Порушення засвоєння вітаміну В12 може розвиватися на різних рівнях шляху від їжі до кровообігу та печінки. Найбільш значущим є відсутність внутрішнього фактора, спричиненого станами після резекції шлунка, атрофічним гастритом, а також аутоантитіл, спрямованих проти внутрішнього фактора. Зв’язок із внутрішніми факторами може бути порушений порушенням видільної функції підшлункової залози. Недостатній синтез внутрішнього фактора також може бути вродженим. Порушення резорбції в слизовій оболонці кишечника кінцевої клубової кишки є поширеним при запальних захворюваннях (хвороба Крона), але може також порушуватися при вроджених порушеннях рецептора кубіліну на ентероциті для комплексу B12-IF.

Синтез В12 кишковими бактеріями може бути порушений наявністю паразитів або патологічної кишкової флори під час інфекцій або після лікування АТБ.

Перніціозна анемія (злоякісна анемія)

Це одиниця захворювання, спричинена нестачею вітаміну В12 на аутоімунній основі. Це відносно часта причина анемії, особливо у літніх людей після 45 років, переважно у жінок. Захворюваність у наших умовах становить 17 випадків на 100 000 жителів на рік. В основному це пацієнти старше 60 років.

Атрофічний гастрит обумовлений наявністю аутоантитіл до парієтальних клітин шлунка та спричиняє недостатню продукцію внутрішнього фактора, необхідного для всмоктування кобаламіну. Аутоантитіло, спрямоване проти власного фактора, само по собі спричиняє його дисфункцію та, відповідно, дефект всмоктування вітаміну В12. Гастрофіброскопія з подальшою біопсією підтверджує атрофію слизової шлунка. Ми можемо серологічно підтвердити наявність антитіл проти парієтальних клітин шлунка (APCA) або антитіл проти внутрішнього фактора. Їх досліджують медичні лабораторії Альфа методом імунофлуоресценції або ІФА.

Клінічними проявами перніціозної анемії є поступова слабкість, блідість, втома, печіння мови, сухість у роті, втрата апетиту, невизначеність ходьби, слабкість ніг. Шкіра, як правило, надзвичайно бліда з відтінком солом’яно-жовтого. Язик, як правило, гладкий, ніби покритий лаком, на його кінчику і краях можуть бути хворобливі ураження.

Лабораторними проявами часто є важка макроцитарна анемія, ретикулопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, зниження рівня вітаміну В12, позитивність аутоантитіл. У кістковому мозку ми знаходимо морфологічну картину ремоделювання мегалобластів великими формами еритробластів з великим незрілим ядром, великими формами нейтрофілів з незрілим ядром (величезні палички) та порушенням дозрівання інших клітинних попередників. Після заміщення вітаміну В12 в ін’єкційній формі спостерігаються видимі зміни гемопоезу протягом 2 тижнів з поступовою корекцією анемії, лейкопенії та тромбоцитопенії та збільшенням ретикулоцитів (ретикулоцитарний криз).

Лікування перніціозної анемії полягає у внутрішньом’язовому введенні вітаміну В12, спочатку в дозі 1000 денг щодня або кожні два дні, а також через 1-2 тижні по 1000 нег щотижня, поки не буде коригована загальна кількість крові. Підтримуюче лікування полягає у довічному введенні вітаміну В12 (1000 разів раз на 1-3 місяці).

Мегалобластна анемія через дефіцит фолієвої кислоти

Дефіцит фолатів проявляється мегалобластною анемією, подібною до дефіциту вітаміну В12. Однак анемія не така важка і прояви невропатії повністю відсутні. Інші прояви можуть включати запальні зміни та виразки слизових оболонок або порушення росту кісток.

Синтез фолієвої кислоти відбувається в рослинах і мікроорганізмах, організм тварини не може його синтезувати, тому він залежить від прийому їжі. Він всмоктується шляхом резорбції в дванадцятипалій кишці і тонкій кишці.

Дефіцит фолієвої кислоти виникає при недостатньому надходженні їжі або порушенні резорбції з кишечника. Вроджені форми розладу резорбції фолатів проявляються вже в дитинстві. Дефіцит також спостерігається при захворюваннях печінки, у пацієнтів з тривалим гемодіалізом, при хронічних гемолітичних станах та при мієлопроліферативних захворюваннях. Однак дефіцит може також виникнути при підвищеній потребі у вагітності, періодичній вагітності, патологічній вагітності та абортах.

Препаратами, що зменшують всмоктування, є гормональні контрацептиви (естрогени), ацетилсаліцилова кислота, метформін, діуретики (триамтерен, HCHT, фуросемід) та протиепілептичні засоби (фенітоїн, карбамазепін, барбітурати).

Препаратами з антагоністичною дією є протитуберкулотичні засоби (ізоніазид), сульфаніламіди (сульфіксоксазол, сульфаметоксазол, триметоприм, сульфасалазин), протималярійні засоби (піриметамін) та цитостатики (метотрексат).

Фолієва кислота присутня майже у всіх продуктах харчування, переважно в м’ясі, субпродуктах, дріжджах, листових овочах та фруктах, але вона чутлива до окислювального руйнування та кипіння, можливо консервація, руйнує 50-90% фолієвої кислоти. Тому споживання сирих овочів і фруктів важливо для достатнього споживання. Добова потреба становить 100 мкг, у вагітних та годуючих матерів потреба зростає до 500 - 800 нг на день. Запаси організму не такі великі, як у вітаміну В12, і триватимуть приблизно 1 - 3 місяці, коли прийом фолієвої кислоти припиниться.

Конкурентне інгібування дигідрофолатредуктази для запобігання утворенню життєво важливого тетрагідрофолату використовується при лікуванні пухлин (метотрексат) та інфекцій (сульфаніламіди).

Лікування мегалобластної анемії через дефіцит фолатів складається із заміщення фолієвої кислоти всередину. Його дають 10 мг на день, пацієнтам з гемолітичною анемією до 30 мг на день. Підтримуюча доза для тривалого прийому становить 10-30 мг на тиждень. Перед початком лікування слід також контролювати рівень вітаміну В12, оскільки лікування фолієвою кислотою при дефіциті вітаміну В12 може повністю виправити картину мегалобластної анемії, але не впливатиме на симптоми невропатії, що в подальшому може бути важливою діагностичною проблемою.

Активна форма фолату, 5-метил-тетрагідрофолат, також застосовується у вагітних, що дозволяє обійти можливі наслідки дефіциту метилтетрагідрофолат-редуктази (MTHFR). Вже рекомендується доконцептуальне заміщення фолієвої кислоти 400-800 денг на день, оскільки дефіцит фолієвої кислоти має серйозні наслідки для плода на ранніх термінах вагітності. У період до 7-8-го тижня дефіцит фолієвої кислоти викликає дефекти нервової трубки (спина біфіда, менінгокок, аненцефалія), щілини губ і клімату, вади серця, дефекти кінцівок та аномалії сечовивідних шляхів.

Гомоцистеїн

Як фолат, так і кобаламін мають важливе значення для метаболізму гомоцистеїну та його реметилювання до метіоніну (рис. 5). Тому при дефіциті вітамінів ми часто виявляємо високий рівень гомоцистеїну, який може посилюватися дефіцитом метилентетрагідрофолатредуктази (MTHFR) у носіїв мутації гена MTHFR.

Гіпергомоцистеїнемія токсична для ендотеліальних клітин судин, спричиняє гіперпроліферацію інтими, підвищений рівень холестерину ЛПНЩ, активацію та укорочення тромбоцитів, гіперфібриногенемію, підвищення активності факторів V та X та зниження активності інгібіторів (ПК, ATIII, тромбомодулін).

Діагностика захворювань, спричинених дефіцитом вітаміну В12

Медична лабораторія Альфа надають можливості для всебічної діагностики захворювань, спричинених дефіцит вітаміну В12 і фолатів. На додаток до складного аналізу крові досліджується рівень вітаміну В12 та фолатів, рівень активного вітаміну В12 (голотранскобаламін). Наявність аутоантитіл при пернициозной анемії, дослідження антитіл проти парієтальних клітин шлунка (APCA) та анти-внутрішнього фактора.

Поширеною супутньою патологією є аутоімунне захворювання щитовидної залози з гіпотиреозом, що підтверджується дослідженням ТТГ, вільного Т4, вільного Т3, АТРО та АТГ. Атрофічний гастрит оскільки передракове захворювання вимагає моніторингу онкомаркерів (CEA, CA 19-9), що в даний час ускладнюється орієнтовними обмеженнями ZP для дослідження пухлинних маркерів. Обстеження гомоцистеїну попереджає про ризик розвитку судинних ускладнень, дослідження мутації MTHFR підтримує підвищений ризик розвитку гіпергомоцистеїнемія.

Висновок

Вітамін В12 і фолієва кислота є одними з ключових вітамінів в організмі. Захворювання, спричинені їх дефіцитом, спричиняють серйозні захворювання, що загрожують життю, незважаючи на те, що, якщо причина труднощів пацієнта визначена правильно, їх можна лікувати дуже ефективно та без більших витрат. Тому важливо думати про можливість розвитку вітаміну В12 або хвороби з дефіцитом фолієвої кислоти та забезпечити пацієнтові комфорт повноцінного здоров'я шляхом ранньої діагностики та здійснення замісного лікування.