Цей повний текст є відредагованою та переглянутою стенограмою лекції, виголошеної на XIV науковій нараді Міжамериканського товариства гіпертонії, 25-29 березня 2001 р., Сантьяго.
Науковий редактор: д-р Глорія Вальдес.

естрогенів

Вступ
На цій конференції будуть вивчені різні механізми дії естрогенів на серцево-судинну систему, а в наступному будуть проаналізовані результати деяких клінічних досліджень щодо замісного гормонального лікування у жінок, що страждають паномнопусом.

Існує багато статевих відмінностей у захворюваннях судин та нирок. У чоловіків кров'яний тиск вищий, ніж у жінок тих самих вікових груп. Ішемічна хвороба серця також частіше зустрічається у чоловіків, ніж у жінок у передменопсульному періоді. Частота захворювань нирок у чоловіків вища, ніж у жінок. Нарешті, перехід до ниркової недостатності швидший у чоловіків, ніж у жінок, з однаковим рівнем артеріального тиску.

Ця інформація свідчить про те, що чоловіки мають серцево-судинну недостатність порівняно з жінками і що вони захищені естрогеном.

Естрадіол
Цей естроген виконує функції як на рівні геному (геномні ефекти), так і на інших рівнях (негеномні ефекти). Перші вимагають синтезу білків для біоактивності естрогену; навпаки, негеномні ефекти не вимагають синтезу білка для їх біоактивності.

Естрадіол метаболізується щонайменше до трьох метаболітів під дією системи цитохрому p450, переважно в судинній та нирковій системах. Найбільш домінуючим метаболітом є 2-гідроксіестрадіол, який має високу спорідненість до рецепторів естрогену, є антиоксидантом і може інгібувати катехол-о-метилтрансферазу, тим самим знижуючи рівень катехоламінів. Можливо також, що він має певний антиканцерогенний ефект.

Другим метаболітом естрадіолу є 4-гідроксіестрадіол, який має дуже низьку спорідненість до рецепторів естрогену, але швидкість його дисоціації від рецептора повільніша, ніж у 2-гідроксіестрадіолу. Виходячи з цього, біологічні ефекти 4-гідроксіестрадіолу можуть бути більшими, ніж ефекти 2-гідроксиестрадіолу. Він є співокислювачем, збільшує простагландини та індукує канцерогенез.

Третім метаболітом є 2-метоксиестрадіол, який має антимітогенну дію на клітини гладких м’язів судин, індукує оксид азоту (NO) та синтез простагландинів, інгібує перекисне окислення ліпідів і може знижувати рівень холестерину.

Судинорозширювальний ефект естрадіолу
Естрадіол надає гострий судинорозширювальний ефект, який проявляється насамперед за рахунок підвищення активності синтази оксиду азоту (NOS). Цей ефект не виникає на рівні геному, тому він не вимагає збільшення синтезу NOS; і вважається, що він опосередкований альфа-рецептором естрогену. Підвищена активність NOS призведе до збільшення продукції NO, що призведе до збільшення гуанілатциклази та циклічного GMP, що буде безпосередньою причиною вазодилатації.

Іншим механізмом, за допомогою якого естрадіол виробляє вазодилатацію, є активація різних типів калієвих каналів, таких як активовані кальцієм калієві канали, канали BKCA, які залежать від кальцію та напруги, та канали Maxi-K, які присутні в гладких м’язах судин. клітини.

Також було показано, що цГМФ, що утворюється внаслідок збільшення NO, вторинного внаслідок підвищеної активності NOS, опосередкованого естрадіолом, відіграватиме певну роль у збільшенні активності цих калієвих каналів і, як наслідок, в розширенні судин.

Третім механізмом, що різко посилює розширення судин, є вплив естрадіолу на систему аденілатциклази. Естрадіол збільшує цю речовину, що спричинює збільшення циклічного АМФ, а це, в свою чергу, збільшує аденозин, що спричинює розширення судин.

Геномні ефекти естрадіолу
Щодо ефектів на рівні геному, було показано, що естроген посилює синтез ендотеліального NOS; це важливо, оскільки, крім спричинення розширення судин, ендотеліальна NOS зменшує агрегацію тромбоцитів.

Також було показано, що естрадіол підвищує синтез нейронних NOS.

На відміну від ефекту на NOS ендотелію та нейронів, естрадіол пригнічує вироблення індуцибельної NOS, важливість якої полягає в тому, що він виробляє наномолярні концентрації NO протягом тривалих періодів, на відміну від конститутивних NOS, які виробляють лише пікомолярні концентрації NO під час коротких пробілів.

Показано, що NO, що продукується індукованою NOS у багатьох запальних системах, зв'язується з супероксидом; ця комбінація NO та супероксиду має вищу спорідненість, ніж комбінація супероксиду до його природного деградатора, супероксиддисмутази. Швидкість реакції NO та супероксиду набагато вища, і в термодинамічному відношенні реакція між супероксидом та супероксиддисмутазою більш вірогідна. Отже, супероксид і NO поєднуються, утворюючи дуже потужний окислювач, званий пероксинітрит, який має безліч функцій, включаючи виробництво bFGF (Основний фактор росту фібробластів). Пероксинітрит також може спричинити нітрифікацію білків, яка їх інактивує, і може призвести до розривів ДНК.

Щодо теми цієї конференції, важливою функцією пероксинітриту є стимулювання виробництва фактора росту фібробластів, який є важливим у проліферації судинних клітин гладкої мускулатури. Інгібування індуцибельного синтезу NOS та блокада цього шляху є одним з основних механізмів, за допомогою якого цей естроген захищає від проліферації судинних клітин гладких м'язів.

Продовжуючи вплив естрадіолу на вироблення ендотеліального NOS, є клінічні докази того, що синтез NO знижується у жінок в постменопусичному періоді, що було продемонстровано шляхом аналізу метаболітів нітратів та нітритів, що виділяються із сечею цих жінок.

З іншого боку, естрадіол збільшує опосередковану ацетилхоліном коронарну вазодилатацію. Це було виявлено у приматів, у жінок в постменопузальному періоді загалом, у жінок у постменопузальному періоді, які страждали на стенокардію, але не страждають на ішемічну хворобу серця, а також у транссексуальних груп чоловіків-жінок.

Транссексуальні дослідження проводились в Австралії з використанням когорти транссексуальних жінок та чоловіків. Вони отримують велику кількість естрогенів для фемінізації, коли вони є чоловіками, для жінок-транссексуалів, і тестостерону для маскулінізації, коли вони жінки для чоловіка. У них спостерігались дуже цікаві серцево-судинні ефекти в результаті дії статевих гормонів.

Було показано, що вагітність у нормальних щурів пов'язана з високим рівнем естрогену, а з іншого боку, доктор Барбара Олександр повідомила, що концентрація ендотеліального та білкового NOS знижується в нирках під час вагітності, однак нейрональний і індуцибельне збільшення NOS протягом гестації. Тому важливо, щоб, обговорюючи вплив естрадіолу, ви враховували, чи це фізіологічна чи патологічна ситуація; слід бути обережним при використанні отриманої інформації in vivo в пробірці.

Пригнічення мітогенезу гладком’язових клітин судин
Інгібування мітогенезу естрадіолом відбувається за допомогою двох механізмів, один з яких відбувається на рівні геному, а інший - на іншому рівні. Обидва опосередковані рецепторами естрогену.

У механізмі на рівні геному естрадіол, опосередкований рецепторами естрогену, спричиняє зменшення мітогенезу, активованого протеїнкіназою (MAPK), ферментом фосфорилювання, зменшуючи транскрипцію факторів c-myc та c-fos. Зменшення цих двох факторів спричиняє зменшення проліферації судинних клітин гладких м’язів.

На додаток до зменшення цих факторів транскрипції, зменшення c-myc та c-fos спричинює зменшення рецепторів IGF-1 та IGF-1, що призводить до зменшення фосфату інозитол, діацил-гліцерину, протеїнкінази C та внутрішньоклітинної кальцій, що також призведе до зменшення проліферації судинних клітин гладкої мускулатури.

Механізм позагеному естрадіолу складається з активації аденилатциклази, що підвищує активність циклічного АМФ, що, в свою чергу, призведе до збільшення аденозину і, отже, розширення судин, а також спричинить зменшення проліферації гладких м’язів судин клітини.

Іншим важливим механізмом дії естрадіолу є збільшення ендотеліального фактора росту, а також рецепторів цього фактора. Ендотеліальний фактор росту важливий в ендотеліогенезі, і естрадіол забезпечує швидке відновлення ендотелію в моделях балонних травм і інгібує утворення неоінтіми.

На жаль, через помітний вплив естрадіолу на фактор росту ендотелію, це може бути механізмом, за допомогою якого він сприяє певним ракам молочної залози, оскільки цей фактор є важливим в ангіогенезі певних солідних пухлин.

Також було показано, що естрадіол блокує апоптоз ендотеліальних клітин, індукований активними формами кисню та TNFalpha. Це опосередковується ефекторами естрогену, і, отже, буде геномним ефектом.

Вплив естрадіолу на молекули адгезії
Після пошкодження ендотелію кінцевим результатом є проліферація судинних клітин гладкої мускулатури та утворення бляшок. Естрадіол, крім того, що має прямий вплив на інгібування цієї проліферації, захищає ендотеліальні клітини від травм та запалень завдяки дії на експресію молекул адгезії.

Як правило, поряд з пошкодженням ендотелію, відбувається збільшення експресії молекул адгезії та подальша активація запальних клітин, таких як лейкоцити, макрофаги та моноцити. Як тільки ці запальні клітини активуються, вони прилипають до ендотеліальних клітин і активізують трансендотеліальну міграцію, завдяки чому клітини запалення локалізуються в субендотеліальному просторі. Тут макрофаги фагоцитують ЛПНЩ і перетворюються на пінопластові клітини, які вивільняють фактори росту, що сприяють проліферації судинних клітин гладкої мускулатури та утворенню бляшок (рис. 1).

Фігура 1. Травма ендотелію та утворення нальоту.

З іншого боку, було показано, що естрадіол може пригнічувати експресію адгезійних молекул Е-селектину, ICAM-1 та VCAM, що становить інший захисний механізм.

Вплив естрадіолу на ренін-ангіотензинову систему
Завдяки геномному ефекту естрадіол підвищує печінкову продукцію ангіотензиногена, який під дією реніну перетворюється в ангіотензин II (ATII) у плазмі. Це повинно призвести до збільшення рівня АТІІ, але було показано, що естрадіол спричинює зменшення рецепторів АТ1 в аорті. Недавнє дослідження Nickenig показало, що оофоректомія стимулює передачу РНК для рецепторів AT1, тоді як лікування естрадіолом зменшує кількість цих рецепторів (Тираж 1998; 97: 2197-201).

Крім того, естрадіол спричиняє зниження активності ферменту, що перетворює ангіотензин, що призводить до зниження рівня ATII (рис. 2). Однак активність перетворюючого ферменту буде не обмежувальним етапом для перетворення ангіотензину в ангіотензин II, а скоріше ефектом реніну.

Малюнок 2. Вплив естрадіолу на ренін-ангіотензинову систему.

З іншого боку, було показано, що ATII спричинює збільшення супероксиду та окисного стресу, збільшуючи деякі субодиниці NADPH-оксидази. Це також спричиняє збільшення фактора росту тканини бета, ремоделювання судин та проліферацію гладком’язових клітин судин, а також збільшення рівня ендотеліну.

Всі ці фактори впливають на судинну систему, а отже, впливають на серцево-судинні та ниркові захворювання. Якщо естрадіол може захистити від підвищення рівня ангіотензину II, теоретично він може захистити від усіх цих впливів на судинну систему.

У жінок у постменопаузі, як правило, рівень реніну в плазмі крові вищий, ніж у жінок у період перед менопаузою, і активність реніну у чоловіків вища, ніж у жінок у період після менопаузи. Однак у жінок, які отримують гормональне лікування, активність реніну в плазмі нижча, ніж у жінок того ж віку без лікування, згідно з дослідженням Шункерта (Тираж 1997; 95: 39-45).

Іншим фактором судинного ризику, на який може діяти естрадіол, є рівень циркулюючого гомоцистеїну, який знижується внаслідок дії естрогену. Це спостерігалося у жінок у менопаузі та у транссексуалів від чоловіків до жінок, на відміну від андрогенів, які мають протилежні ефекти.

Що стосується ліпідів, що є ще одним важливим фактором ризику, естрадіол зменшує окиснення ЛПНЩ та ЛПНЩ, збільшує рецептори ЛПНЩ, зменшує продукцію ЛПНЩ і може збільшити ЛПВЩ, головним чином завдяки впливу на апопротеїни. А1. Однак було виявлено збільшення рівня тригліцеридів.

Клінічні дослідження
Що стосується захисної ролі естрогену від підвищеного артеріального тиску, то в дослідженні Війнберга артеріальний тиск визначали амбулаторно у норманського населення Данії - 352 чоловіки та жінки різного віку. Встановлено, що артеріальний тиск підвищується з віком і помітно вище у чоловіків у всіх вікових групах до 70-80 років, де криві відповідали (Рисунок 3) (Am J Hypertens 1995 жовтня; 8 (10 балів 1): 978-86).

Малюнок 3. Систолічний артеріальний тиск за віком та статтю.

У репортажі від Національне опитування з питань охорони здоров’я Сполучені Штати описують поширеність гіпертонії у трьох когортах, що складаються з неіспаномовних чорношкірих, неіспаномовних білих та мексикансько-американських. У неіспаномовних чорношкірих було виявлено, що серед чоловіків вік 50-59 років перевищує поширеність чоловіків (менопауза в середньому настала у віці 51,4 року), але у віці 60-69 років спостерігалося значне зростання серед жінок, що зберігався протягом усього старіння.

У мексиканських американців жінки у віці від 50 до 59 років вже мають подібну поширеність гіпертонії, як чоловіки, і з віком спостерігається збільшення поширеності гіпертонії. Проблема цих двох когорт полягає в тому, що на інформацію впливає висока частота ожиріння та цукрового діабету 2 типу, які викликають гіпертонію.

У неіспаномовної популяції білих, де частота ожиріння та цукрового діабету 2 типу не така висока, у чоловіків спостерігається вища поширеність гіпертонії у віці 50-59 років, поширеність подібна до віку 60-69 років, а коли жінки досягають віку 70-79 років, у них рівень гіпертонії вищий, ніж серед чоловіків.

На підставі цих результатів дивується, чому, якщо менопауза досягає 51,4-річного віку, для підвищення артеріального тиску потрібно приблизно 10 років. Це говорить про те, що дефіцит естрогену може відігравати важливу роль у підвищенні артеріального тиску у жінок в постменопусичному віці.

Наукове видання доктора Глорії Вальдес, лікарні ClÃnico Pontificia Universidad CatÃlica de Chile.

Цей повний текст є відредагованою та переглянутою стенограмою лекції, виголошеної на XIV науковій нараді Міжамериканського товариства гіпертонії, 25-29 березня 2001 р., Сантьяго.
Науковий редактор: д-р Глорія Вальдес.

Експонент: Джейн Рекельхофф [1]

Приналежність:
[1] Кафедра фізіології та біофізики Медичного центру Університету Міссісіпі, США

Цитування: Рекельхофф Дж. Механізми дії естрогену на серцево-судинну систему. Medwave 2001 вересень; 1 (09): e778 doi: 10.5867/medwave.2001.09.778

Дата публікації: 9.01.2001

Коментарі (0)

Ми раді, що ви зацікавлені в коментуванні однієї з наших статей. Ваш коментар буде опублікований негайно. Однак Medwave залишає за собою право видалити його пізніше, якщо керівництво редакції вважає ваш коментар таким: образливим у будь-якому випадку, нерелевантним, тривіальним, містить мовні помилки, містить політичні перепони, призначений для комерційних цілей, містить дані від когось конкретного або пропонує зміни в управлінні пацієнтами, які раніше не публікувалися в рецензованому журналі.

До цієї статті ще немає коментарів.

Щоб коментувати, потрібно увійти

Medwave публікує перегляди HTML та завантаження PDF за статтю, а також інші показники соціальних мереж.

Оновлення статистики може затриматися на 48 годин.