Метформін широко застосовується для лікування діабету 2 типу (цукровий діабет). Тип 2 у двадцять разів частіше зустрічається у діабетиків, ніж тип I. У його розвитку бере участь багато факторів (надмірна вага, нездорова дієта, відсутність фізичних вправ, лікування, спадкова схильність). На початковій фазі в організмі розвивається інсулінорезистентність. Рецептори інсуліну в клітинах інактивовані, вони не поглинають необхідну кількість глюкози, що призводить до постійно високого рівня цукру в крові. З часом виробництво інсуліну припиняється, а ефективність утилізації глюкози знижується. клітини голодують. Наслідки можуть включати інфаркт, інсульт, ураження нервової системи або нирок, а у більш важких випадках втрату кінцівок.

wiki

Це покращує гіперглікемічний стан, не стимулюючи секрецію інсуліну, сприяючи набору ваги або викликаючи гіпоглікемію. Крім того, він благотворно впливає на циркулюючі ліпіди, які пов’язані з підвищеним серцево-судинним ризиком. Хоча механізми, за допомогою яких метформін знижує рівень глюкози та ліпідів, використовуються як ліки з 1957 року, досі невідомі. Вважається, що два ефекти значно сприяють зниженню рівня глюкози: зменшення вироблення глюкози в печінці та збільшення споживання глюкози скелетними м’язами. Це також зменшує жир у печінці у мишей із зайвою вагою. Тим не менш, метформін ефективний лише у високих дозах та має загальну помірну ефективність. Крім того, можуть виникати значні побічні ефекти. Критичним моментом у дослідженнях діабету II та його ускладнень є розуміння механізму дії метформіну на молекулярному рівні (Zhou et al., 2001). У деяких випадках також спостерігався захисний ефект проти раку, запалення та захворювань, пов’язаних зі старінням, при застосуванні бігуаніду.

Метформін виводиться у незміненому вигляді із сечею без метаболізму селезінкою або нирками. 50-60% пероральної дози потрапляє в системний кровообіг і надходить у приблизно однакові концентрації різними тканинами, однак шлунково-кишковий тракт, печінка та нирки більш чутливі до цього. На ефективність препарату впливає ряд факторів, таких як вік, стать, харчові звички, спосіб життя та генетичні відмінності. Метформін здійснює свій терапевтичний ефект за допомогою ряду механізмів та фізіологічних шляхів, подібних до методу обмеження калорій (CR), який, як було доведено, є корисним для збільшення тривалості життя. Відповідно, аналіз мікроарреїв показав, що метформін індукував той самий профіль експресії генів, що і CR, однак кількість споживаної їжі не потрібно було зменшувати (Novelle et al., 2016).

Фармакодинаміка

Клінічно метформін знижує рівень глюкози до і після їжі, головним чином, пригнічуючи вироблення печінкової глюкози та збільшуючи периферичне використання глюкози. Він також знижує рівень жирних кислот і тригліцеридів. Молекулярний механізм метформіну до кінця не вивчений.

Він активує AMPK (АМФ-активована протеїнкіназа) в печінці через регулятор кінази, що знаходиться вище за течією, відомий як LBK1. Метформін не діє безпосередньо ні на AMPK, ні на LKB1, але є дані, що активація AMPK є вторинним результатом впливу метформіну на мітохондрії. Кілька досліджень показали інгібуючу дію метформіну на мітохондріальний комплекс дихальних ланцюгів I, що призводить до зменшення синтезу АТФ. Такий ефект метформіну не вимагає активації AMPK; АМФК активується метаболічним стресом, а співвідношення внутрішньоклітинного АДФ: АТФ до АМФ: АДФ зростає під час метаболічного стресу. Це забезпечує альтернативне пояснення того, як метформін активує AMPK (Todd and Florez, 2014).

AMPK - це багатовалентний фермент, відомий як один з найважливіших регуляторів біосинтетичних шляхів ліпідів, оскільки він також бере участь у фосфорилюванні та інактивації ключових ферментів, таких як ацетил-КоА-карбоксилаза (ACC). Останні дані настійно свідчать про те, що АМФК відіграє більшу роль у метаболічній регуляції. Це включає окислення жирних кислот, поглинання глюкози в м’язах, експресію стимульованих цАМФ глюконеогенетичних генів, таких як PEPCK та G6Pase, та генів, стимульованих глюкозою, що беруть участь у ліпогенезі печінки, включаючи синтазу жирних кислот (FAS), Spot-14 (S14) та L- типу піруваткінази (16). Хронічна активація AMPK може також спричинити експресію м’язових гексокіназ і транспортерів глюкози (Glut4), що призведе до того, що організм піддається тривалим інтенсивним фізичним навантаженням (Zhou et al., 2001).

Метформін також інгібує комплекс рапаміцину 1 (mTORC1) через AMPK-залежні та незалежні механізми. Активація AMPK метформіном пригнічує mTOR протеїнкінази, тим самим запобігаючи фосфорилюванню цілей, що перебувають за течією, включаючи S6K, rpS6 та 4E-BP1. Інгібування Rag GTPases та REDD1 є одними з незалежних від AMPK механізмів (Novelle et al., 2016), за допомогою яких метформін інгібує передачу сигналів mTORC1 шляхом, показаним на малюнку 1. Цей ефект метформіну дає можливість увійти в суспільну свідомість як засіб проти старіння.

Експерименти на гризунах

Гіперглікемія та гіперінсулінемія прискорюють як старіння, так і розвиток раку. Протидіабетичні бігуаніди, такі як метформін, знижують рівень глюкози, інсуліну та IGF-1. Метформін збільшує тривалість життя та запобігає раку у мишей, хоча його наслідки можуть відрізнятися залежно від типу та статі миші. Показано, що обробка 3, 9 та 15-місячних самок мишей SHR метформіном знижує температуру тіла та зміщує вікову залежність деструкції еструса. Дивно, але препарат не впливав на рівень холестерину, тригліцеридів, глюкози та інсуліну в сироватці крові.

Середній вік мишей, які отримували лікування через 3 місяці, збільшився на 14%, тоді як їх максимальний вік збільшився на 1 місяць. Середня тривалість життя тварин, які отримували лікування у 9-місячному віці, була незначною, тоді як у тих, хто отримував лікування у 15-місячному віці, не збільшувалася. Середня тривалість життя безпухлинних мишей зросла на 21% у наймолодшій групі та зменшилась на 13% у найстаршій групі. Зростання на 7% спостерігалось у середній групі. Коли лікування розпочинали у віці 3 та 9 місяців, препарат затримував виявлення пухлин на 22% та 25% відповідно. Підводячи підсумок, метформін збільшив середній вік у мишей SHR молодого та середнього віку та переніс час на розвиток пухлини, тоді як не на старість. На відміну від цього, препарат покращує репродуктивні процеси у будь-якому віці.

Взаємозв'язок між старінням та інсуліном/сигналами IGF1 останнім часом приділяється велика увага. Ця асоціація продемонструвала, з одного боку, збільшення частоти інсулінорезистентності та діабету II типу при синдромах прискореного старіння у людей, а з іншого боку, збільшення тривалості життя через обмеження калорій (CR). Одночасне зниження рівня інсуліну та глюкози в плазмі, що свідчить про підвищення чутливості до інсуліну, є ознакою збільшення тривалості життя. Гіперглікемія є важливим фактором старіння у виробництві кінцевих продуктів глікозилювання. Є дані, що гіперінсулінемія сприяє накопиченню окислених білків. Діабетики, які не отримують підвищеного рівня глюкози, страждають від ряду проявів поглибленого старіння, таких як погане загоєння ран, ожиріння, катаракта, судинні та мікросудинні ураження. Важливо підкреслити, що гіперінсулінемія є важливим фактором не тільки старіння, але і розвитку раку.

Поняття CR-міметики все ще інтенсивно досліджується. Ці міметики містять втручання, що дають фізіологічні та старіння, подібні до CR. Застосування протидіабетичних бігуанідів було запропоновано як засіб проти старіння. Показано, що деякі протидіабетичні препарати, фенформін та буформін, зменшують гіперглікемію та викликають наступні ефекти: вони покращують утилізацію глюкози, одночасно зменшуючи вміст вільних жирних кислот, зменшують глюконеогенез, вироблення інсуліну та IGF-1 та зменшують масу тіла як у людей, так і у людей. у експериментальних тварин. Є дані про геропротекторну та антиканцерогенну дію метформіну. Вікова динаміка ваги: ​​Миші як у контрольній, так і в групі, яка отримувала метформін, набирали вагу з віком, перевищуючи масу тіла 34-місячних осіб на 34,31% через 16 місяців. Не було різниці середньої маси тіла між суб'єктами, які отримували метформін та не отримували лікування до 20-місячного віку, і тенденція до схуднення у групі, що отримувала лікування, не спостерігалася вище цього віку.

Виживання та тривалість життя самок мишей SHR: Лікування метформіном розпочали у віці 3 місяців у мишей, змістивши криву виживання вправо порівняно з контрольною групою. Наслідки лікування, розпочатого у віці 9 місяців, були менш вираженими, тоді як вони були відсутні у осіб, які отримували лікування у найстаршому віці. Згідно з тестом log-rank, різниця у виживаності між групою, яка отримувала метформін, та контрольною групою була незначною. Виходячи з оцінених параметрів регресії Кокса, лікування метформіном у віці 3 місяців зменшило відносний ризик смерті порівняно з контролем. Лікування метформіном, починаючи з 9 або 15 місяців, не виявляло такого ефекту. Тривалість життя тварин, яких лікували у віці 3 та 9 місяців, зросла в середньому на 17,5% та 6,6%, але не вплинула на 15-місячних дітей. Максимальне виживання було збільшено на 1 місяць лише у мишей, які отримували лікування у наймолодшому віці. Варто зазначити, що серед безпухлинних мишей середній вік збільшився на 20,7% у наймолодшій групі, на 7,1% у середній групі та зменшився на 12,8% у найстаршій групі (Anisimov et al., 2011).

У попередньому експерименті зі 129 мишами Sv/87 самців та 96 самок було випадковим чином віднесено до 2 груп. З 3-місячного віку одна група отримувала 100 мг/кг метформіну з питною водою, а друга - звичайною водопровідною водою (контрольна група). Вони збирали інформацію про короткострокові та довгострокові ефекти метформіну, реєструючи їх різні параметри. Їх щотижня тестували на формування пухлини, вимірювали щомісяця, а самки тестували на еструс і температуру тіла. У 21 місяць 10-10 мишей забивали і у них відбирали зразки сироватки. Решта спостерігалися до природної смерті: середня тривалість життя, 90% смертності, максимальна тривалість життя. Серед осіб чоловічої статі середнє та максимальне виживання були довшими у групі, яка не отримувала лікування. У жінок, на відміну від цього, у групі, яка отримувала метформін, спостерігалося збільшення очікуваної тривалості життя на 4,4% та зменшення злоякісних пухлин на 11,4% (Anisimov et al., 2010).

Якщо метформін затримує старіння, це не зменшить частоту певного захворювання, але, як правило, зменшить частоту вікових захворювань. Деякі рандомізовані клінічні випробування та багатоспостережні дослідження дають докази цього ефекту, який не можна пояснити простим зниженням рівня глюкози.

Програма профілактики діабету - це рандомізоване клінічне дослідження у США серед дорослих із ризиком розвитку діабету 2 через надмірну вагу та порушення толерантності до глюкози. Більше 3000 суб'єктів були рандомізовані на лікування плацебо, метформіном або програмою зміни способу життя. Під час 3-річного спостереження метформін знизив частоту діабету на 31% порівняно з плацебо та був ефективним у всіх вікових групах (включаючи 20%, яким на початку було більше 60 років). Крім того, лікування метформіном асоціюється з факторами ризику серцево-судинних захворювань (ССЗ) та субклінічного атеросклерозу у чоловіків.

Проспективне дослідження діабету у Великобританії показало зниження ССЗ на 20% та смертність від діабету на 42% у пацієнтів із цукровим діабетом порівняно із звичайним лікуванням метформіном.

Інші тести. ДОМА - Діабетики, які лікуються інсуліном із застосуванням метформіну на 40% менше ССЗ, з 4-річним спостереженням Дослідження GIPSIII не показало користі від короткочасного лікування метформіном (4 місяці) у пацієнтів з проблемами серця. Дослідження CAMERA не продемонструвало ефективності метформіну при потовщенні каротидної інтими.

Спостережні дослідження

Більшість даних підтверджують сприятливий вплив на ССЗ, хоча застереження не подолані, оскільки дослідження охоплюють лише діабетиків і вимірюються порівняно з кардіотоксичними станами. Епідеміологічні дослідження показали, що застосування метформіну може бути пов’язане зі зниженням рівня раку та смертності. Експерименти in vitro та in vivo показують, що це послаблює туморогенез (рис. 2), хоча немає вагомих доказів ефекту профілактики раку.

Ретроспективне дослідження, що порівнює значення діабетичних та контрольних пацієнтів, які отримували метформін та сульфонілсечовину (SU) за статтю та віковими групами, за клінічними даними у Великобританії. Частота виживання у пацієнтів, які отримували СУ, була нижчою, ніж у інших двох групах, а пацієнти, які отримували метформін, мали подібні результати, як не діабетики, незважаючи на наявність більшої ваги та ускладнень у вихідному стані. Однак не всі спостереження були позитивними (наприклад, опитування поточних бенефіціарів).

Пізнавальні здібності

Останні дані свідчать про те, що метформін допомагає підтримувати когнітивні функції. Згідно зі Сінгапурським дослідженням поздовжнього старіння, застосування препарату пов’язане із зниженням схильності до когнітивних порушень на 51%. Найнижчий ризик був у тих, хто отримував тривале лікування метформіном (> 6 років). Спостереження за значною кількістю учасників показали, що деменція рідше зустрічається у пацієнтів з діабетом 2 типу, які приймають метформін, ніж у тих, хто приймає інші ліки. У меншому клінічному дослідженні (n = 58) хворі на цукровий діабет отримували плацебо або метформін протягом 24 тижнів. В останній групі покращились психічні функції, зменшились симптоми депресії, а також покращився контроль рівня глюкози.

Оскільки точний механізм дії метформіну досі невідомий, очікуються подальші дослідження. Завдяки досягненням у лікуванні діабетичних симптомів, він відомий у суспільній свідомості як ефективний препарат. На сьогоднішній день в експериментах позитивні результати спостерігалися лише у самок мишей. Дослідження пацієнтів-людей дадуть основу для дослідницької роботи у найближчі роки. Його сприятливий вплив на гальмування старіння потребує подальших досліджень, він ще не поширився серед широкої громадськості, але щодо цього були досягнуті багатообіцяючі результати. Він також ефективний як засіб для схуднення у хворих на цукровий діабет завдяки своєму механізму дії, подібному до обмеження калорій, оскільки дозволяє схуднути за незмінних харчових звичок.

  • Анісімов, В. Н.; Берштейн, Л. М.; Попович, І. Г.; Забежинський, М. А .; Єгормін, П. А.; Піскунова, Т. С.; Семенченко А. В.; Тиндик, М. Л.; Юрова М. Н.; Коваленко, І. Г.; Порошина, Т. Е. (2011): Якщо лікування розпочато на ранньому етапі життя, лікування метформіном збільшує тривалість життя і відкладає пухлини у самок мишей SHR. Старіння 3: (2) 148-157
  • Анісімов, В. Н.; Піскунова, Т. С.; Попович, І. Г.; Забежинський, М. А .; Тиндик, М. Л.; Єгормін, П. А.; Юрова М. Н.; Розенфельд, С. В.; Семенченко А. В.; Коваленко, І. Г.; Порошина, Т. Е.; Берштейн, Л. М. (2010): Гендерні відмінності в дії метформіну на старіння, тривалість життя та спонтанний пухлинний генез у мишей 129/Sv. Старіння 2: (12) 945-958
  • Бразилай, Н.; Крендалл, Дж. П.; Кричевський, С. Б.; Еспеленд, М. А. (2016): Метформін як інструмент цілеспрямованого старіння. Клітинний метаболізм 23: (6) 1060-1065
  • Новелле, М. Г.; Алі, А.; Дієгес, К.; Берньє, М.; де Кабо, Р. (2016): Метформін: надійна обіцянка у дослідженнях старіння. Cold Spring Harbor Laboratory Press doi: 10.1101 Тодд, Дж. Н.; Флорез, Дж. (2014): Оновлення щодо фармакогеноміки метформіну: прогрес, проблеми та потенціал. Фармакогеноміка 15: (4) 529-539
  • Чжоу, Г.; Майерс, Р .; Лі, Ю.; Чень, Ю.; Шень, X .; Фенік-Мелодія, Дж .; Ву, М.; Вентре, Дж.; Doebber, T.; Фудзій, штат Нью-Йорк; Мусі, Н.; Гіршман, М. Ф .; Гудієр, Л. Дж.; Моллер, Д. Е. (2001): Роль АМФ-активованої протеїнкінази в механізмі дії метформіну. Журнал клінічних досліджень 108: (8) 1167-1174
  • Малюнок 1. Чутливі до метформіну сигнальні шляхи (власна фігура)
  • Рисунок 2. Вплив метформіну на сигнальний шлях mTOR у пухлинах (власна фігура)

MetforminOregedes (опублікував N6WB3D 27 квітня 2018 року о 10:16:55)