ожирінні

  • предметів
  • реферат
  • Головний
  • АДИПОГЕНІЯ З МСК
  • КОМОРБІДНІСТЬ МАКІСІВ ТА ОБОРУДНОСТІ
  • ЕПІГЕНЕТИКА У ВІДНОСИНАХ МІСЦЕВОГО АДИПОГЕЗУ І ОЖИРЕННЯ
  • СКЛАДНІСТЬ АДИПОГЕНІВ МСК ЯК ПОТЕНЦІАЛЬНА ТЕРАПЕВТИЧНА ЦІЛЬ НА ОЖИРІННЯ
  • МАЙБУТНІ ПРОПОЗИЦІЇ І ВИСНОВКИ

предметів

  • Мезенхімальні стовбурові клітини
  • Дослідження стовбурових клітин

реферат

Головний

Ожиріння - це складний медичний стан, що характеризується накопиченням надлишкового жиру в організмі. 1 Зростаюча частота ожиріння стала основною проблемою охорони здоров’я у всьому світі, 2, 3, 4, головним чином тому, що ожиріння є основним фактором ризику діабету 2 типу, дисліпідемії, гіпертонії, інсульту та серцево-судинних захворювань. 2, 3 Ожиріння також збільшує ризик деяких видів раку, 5, 6, і, як повідомляється, це пов'язано з деякими психічними розладами. 7, 8 Це значне збільшення ожиріння та пов'язаних із цим ускладнень зі здоров'ям призвело до кількох стратегій контролю, включаючи модифікацію способу життя, фармакотерапію та хірургічні підходи. Однак управління способом життя має обмежені ефекти, і багато препаратів проти ожиріння були вилучені з ринку через несприятливі побічні ефекти. Таким чином, найбільш ефективним методом лікування важкого ожиріння є інвазивна баріатрична хірургія, яка має власні ризики і залишається суперечливою з точки зору довготривалої ефективності та процедурної безпеки. 9, 10, 11, 12

Основна патофізіологія ожиріння залишається невизначеною, і тривають дослідження щодо потенційної ролі МСК у лікуванні ожиріння та їх безпеки та ефективності в клінічних умовах. Цей огляд обговорює сучасне розуміння взаємозв'язку між МСК та ожирінням та його можливі клінічні наслідки.

АДИПОГЕНІЯ З МСК

МСК - це мультипотентні клітини, які можуть диференціюватися в різні клітини мезодермального походження, включаючи адипоцити 21, і трансдиференціюватися в спеціалізовані клітини ендодермального та ектодермального ліній. 22 МСК також приписують імуномодулюючі властивості, які можуть бути корисними для пацієнтів, які виявляють несприятливі імунні реакції через трансплантат проти хазяїна та аутоімунні захворювання. 23, 24, 25 Ці мультипотентні можливості МСК та їх терапевтичний потенціал призвели до багатьох клінічних та доклінічних досліджень з лікування різних захворювань, заснованих на МСК, хоча на сьогоднішній день повідомляється про обнадійливі результати. 26, 27

З іншого боку, роль MSC у ожирінні залишається недостатньо визначеною, і подальше розуміння механізмів, регуляції та результатів адипогенезу є вирішальним для розвитку лікування ожиріння на основі MSC. Хоча адипогенез є багатоетапним процесом, що включає безліч клітинних проміжних продуктів, з практичних причин його можна розділити на дві основні фази (рис. 1). 28, 29, 30, 31, 32 Під час фази аналізу мультипотентні МСК диференціюються в преадипоцити, зв’язані з адипогенною лінією. 28, 29, 30, 31, 32 Після визначення, фібробластичні преадипоцити стають сферичними зрілими адипоцитами у кінцевій фазі диференціації. 28, 29, 30, 31, 32 Як результат, адипоцити можуть синтезувати та транспортувати ліпіди, виділяти адипоцитоспецифічні білки та виражати механізми, необхідні для чутливості до інсуліну. 28, 29, 30, 31, 32

Схематичний вигляд регуляторних механізмів, що регулюють адипогенез МСК. Адипогенез можна практично розділити на дві основні фази: фазу детермінації та фазу кінцевої диференціації. Перший визначає процес від мультипотентних МСК до преадипоцитів, тоді як другий визначає, як преадипоцити переростають у зрілі адипоцити. Механізми, що лежать в основі адипогенезу MSC, досить складні, і основні сигнальні шляхи сходяться та регулюють цілий ряд факторів транскрипції, таких як PPAR-гамма та декілька членів сімейства C/EBP. PPAR-гамма вважається головним регулятором адипогенезу. C/EBP-бета та C/EBP-дельта відіграють важливу роль на ранній стадії адипогенезу, тоді як CEBP-альфа відіграє ключову роль пізніше в процесі диференціації. PPAR-гамма та C/EBP-альфа також діють скоординовано, щоб стимулювати адипогенез. Адипогенез MSC контролюється низкою сигнальних шляхів; однак повний спектр шляхів управління транскрипцією та сигналів, що регулюють адипогенез MSC, не з'ясований. BMP, морфогенетичний білок кістки; Зв’язуючий білок C/EBP, CCAAT/енхансер; Детер, фаза детермінації; Н-е, Їжачок; IGF, інсуліноподібний фактор росту; МСК, мезенхімальні стовбурові клітини; PPAR, рецептор, що активується проліфератором пероксисоми; TerDif, термінальна фаза диференціації; TGF, трансформуючий фактор росту.

Повнорозмірне зображення

Механізми, що регулюють адипогенез MSC, досить складні, і основні сигнальні шляхи сходяться для регулювання різноманітних факторів транскрипції, таких як активований проліфератором пероксизоми гамма-рецептор (PPAR-гамма) та кілька членів білків, що зв'язують CCAAT/енхансер (C/EBP). ) (Фігура 1). 30, 31, 32, 33, 34 PPAR-гамма - це рецептор ядерних гормонів та ключовий регулятор адипогенезу, 35, 36, що включає адипогенез in vitro із клітин ембріональних стовбурів (ЕС) та ембріональних фібробластів. 37, 38 Розен та ін. Зокрема, вони створили химерних мишей, отриманих з клітин ES та клітин дикого типу з гомозиготною делецією PPAR-гамми, і використовували цей підхід для вирощування нормальних тканин із селекції клітин з різними генотипами. 38 Автори дійшли висновку, що секреція клітин з нульовим вмістом PPAR-гамми з жирових тканин дорослих, але не небагато інших розвинених тканин, є важливою для адипогенезу in vivo. 38

Щодо сигнальних шляхів, важливих для адипогенезу, сигналізація Wnt/бета-катеніну є однією з найбільш важливих і добре вивчених. 46, 47 Активація Wnt/бета-катеніну сигналізує про пригнічення адипогенезу, 48, 49, 50, тоді як блокування ендогенної сигналізації Wnt сприяє адипогенній диференціації, 49, 51, припускаючи, що Wnts діє як гальмо для адипогенезу. Вважається, що Wnt10b є найважливішим ендогенним регулятором адипогенезу, 49 з трансгенними мишами, які надмірно експресують Wnt10b від специфічного для адипоцитів промотору FABP4 (миші FABP4-Wnt10b), який демонструє знижену ожиріння та стійкість до індукції ожиріння. 50 Райт та ін. 52 далі повідомлялося, що експресія Wnt10b в жировій тканині мишей ob/ob за допомогою трансгену FABP4-Wnt10b знижує ожиріння у цих мишей. Далі ці автори продемонстрували, що Wnt10b захищений від генетичного ожиріння у мишей завдяки експресії ектопічного агуті (AY). 52

Останні дані свідчать про те, що сигналізація Їжачка (Hh) відіграє важливу роль у адипогенезі MSC, при цьому активація цього сигналу порушує процес диференціації. 53, 54 Fontaine et al. 55 також показали, що передача сигналу Hh знижується під час диференціації адипоцитів від MSC, що походить від жирової тканини людини, і що активація передачі сигналу Hh змінює морфологію адипоцитів, а також чутливість до інсуліну, але пригнічення цього сигналу недостатньо для запуску адипогенезу. 55 В інших дослідженнях Сух та співавт. 54 показали, що інгібування передачі сигналів Hh збільшує адипогенну диференціацію в преадипоцитах мишей 3T3-L1, тоді як Cousin et al. 56 встановлено, що зменшення передачі сигналів Hh було недостатнім для того, щоб викликати адипогенез у тому ж типі клітини. Таким чином, хоча роль передачі сигналів Hh виявляється антиадипогенною, ефект інгібування цієї сигналізації на адипогенез залишається суперечливим. 57

Трансформуючий фактор росту (TGF) -бета має різні ефекти у багатьох типах клітин, включаючи МСК та адипоцити, і було показано, що сигналізація TGF-бета через ліганди кісткового морфогенетичного білка (BMP) регулює адипогенез. 58, 59 Ігноц та співавт. 60 далі показали, що TGF-бета пригнічує диференціювання адипоцитів клітин 3T3-L1, тоді як Zhou et al. 61 показали, що кооперативна передача сигналів TGF-бета/Wnt може інгібувати адипогенез у МСК людини. Здається, TGF-бета має антиадипогенну дію на МСК, хоча вплив BMP на адипогенез різниться між різними типами клітин та лігандами BMP. 62 Наприклад, BMP2 інгібує адипогенез у клітинній лінії клітин дерева мозку людини hMS, 63, але сприяє адипогенезу в лінії мезенхімальних стовбурових клітин мишей C3H10T1/2. 64, 65 Крім того, BMP7 сприяє адипогенезу в MSCs людини 66, тоді як BMP4 відіграє певну роль у клітинах C3H10/2. 67 Потрібні подальші дослідження, щоб визначити механізми, за допомогою яких сигналізація TGF-бета/BMP впливає на адипогенез та наслідки цих знахідок у різних типів клітин.

Нарешті, сигналізація про інсуліноподібний фактор росту (IGF) також важлива для адипогенезу. Вважається, що IGF-1 стимулює адипогенез, 68 та Holzenberger et al. 69 продемонстрували сильний дефіцит росту жирової тканини мишей, утворених з дуже низьким рівнем рецепторів IGF-1. Однак точні ролі та механізми передачі сигналів IGF в адипогенезі MSC досі незрозумілі.

Повний спектр транскрипційних контрольних та сигнальних шляхів, що регулюють адипогенез MSC, не був чітко визначений, і реалізація терапевтичних стратегій при ожирінні, заснованих на MSC, спирається на постійні та майбутні дослідження для подальшого з'ясування цих механізмів.

КОМОРБІДНІСТЬ МАКІСІВ ТА ОБОРУДНОСТІ

Стіл в натуральну величину

ЕПІГЕНЕТИКА У ВІДНОСИНАХ МІСЦЕВОГО АДИПОГЕЗУ І ОЖИРЕННЯ

Епігенетика - сфера досліджень, що швидко розвивається, і їй ще потрібно багато чому навчитися, перш ніж ми повністю зрозуміємо епігенетичні механізми адипогенезу та ожиріння МСК. Очікується, що подальші дослідження відкриють нові можливості для терапевтичних варіантів ожиріння.

СКЛАДНІСТЬ АДИПОГЕНІВ МСК ЯК ПОТЕНЦІАЛЬНА ТЕРАПЕВТИЧНА ЦІЛЬ НА ОЖИРІННЯ

Ожиріння - це медичний стан, що включає надмірне накопичення жирової тканини; однак просте гальмування адипогенезу не є практичною стратегією боротьби з ожирінням. Слід також визнати дисбаланс між доходами та витратами енергії. Виробництво нових адипоцитів може запобігти збільшенню великих резистентних до інсуліну адипоцитів. Отже, існує бажаний адипогенез. З іншого боку, Rieusset et al. 114 повідомлялося, що зниження активності PPAR-гамма, або шляхом лікування PPAR-гамма-специфічним антагоністом, або шляхом скасування одного алелю гена PPAR-гамма, захищає мишей від їжі, викликаної дієтою з високим вмістом жиру. гіпертрофія адипоцитів та резистентність до інсуліну. Таким чином, можливо, що знижена експресія PPAR-гамма в жировій тканині покращує чутливість до інсуліну, як продемонстровано у мишей з дефіцитом PPAR-гамма 115, 116 або за допомогою специфічного для PPAR-гамма-антагоніста. 114 Проте, вплив PPAR-гамма-активності, його агоніста та антагоніста на чутливість до інсуліну залишається суперечливим. 114, 115, 116, 117, 118 Збалансований адипогенез, заснований на споживанні та витраті енергії, здається важливим.

Схема білого, коричневого та бежевого адипогенезу. Адипоцити, диференційовані від мезенхімальних стовбурових клітин (МСК), традиційно класифікуються як білі адипоцити або коричневі адипоцити. Білі адипоцити відіграють ключову роль у накопиченні енергії, тоді як коричневі адипоцити спеціалізуються на витратах енергії. Примітно, що останні дослідження показують, що третій тип адипоцитів, а саме бежеві адипоцити, має подібні функції, як коричневі адипоцити, і, можливо, трансдиференційований із зрілих білих адипоцитів або білих попередників. Також пропонується оборотна трансдиференціація між білими та бежевими адипоцитами та між білими та коричневими адипоцитами.

Повнорозмірне зображення

МАЙБУТНІ ПРОПОЗИЦІЇ І ВИСНОВКИ

На закінчення, МСК є перспективним терапевтичним варіантом ожиріння в майбутньому, і, сподіваємось, подальші дослідження з’ясують діючі механізми взаємозв’язку між адипогенезом МСК та ожирінням, що в кінцевому підсумку призведе до нових терапевтичних варіантів для пацієнтів на основі МСК.