7-12 липня. Девізом конференції, яка відбулася між 2006 роком, був "Один світ, одна надія", і справді, протягом багатьох років конференція, на якій учасники повідомляли про реалістичні варіанти лікування. Скотт А. Хаммер (Бостон, США) узагальнив ключові результати патогенезу ВІЛ, антиретровірусної терапії та вимірювання вірусного навантаження у своєму першому пленарному виступі. Великі клінічні випробування чітко продемонстрували перевагу комбінованої терапії аналогами нуклеозидів над монотерапією, що також було показано у виживаності пацієнтів. Однак він наголосив, що "молекулами року" є (аспартил) інгібітори протеази (ІП), які є прекрасними прикладами ретельного молекулярного проектування, і досягли значного прогресу в кращому розумінні патогенезу ВІЛ та одночасно зменшенні реплікації та CD4 може бути досягнуто збільшення кількості клітин, чого раніше не можна було очікувати. Можливість можливого викорінення вірусу також стала гіпотетично близькою. Звичайно, це також може бути надмірним оптимізмом, але, на його думку, це чітко підкреслює важливість розробки ліків та раціональних, але агресивних методів лікування.
Клінічні аспекти патогенезу ВІЛ:
Девід Хо (Аарон Даймонд Центр досліджень СНІДу, США) виступив з пленарною презентацією про динаміку ВІЛ, тобто 99% вірусемії відтворюється кожні два дні, половина віріонів зникає з кровообігу швидше 6 годин, а половина - життя активних клітин, що продукують вірус, 1, 6 доби. Все це означає відтворення 10 мільярдів вірусів на день. Клінічне значення вірусного навантаження підтверджується даними, які показують, що приблизно через дев’ять місяців після зараження ВІЛ настає встановлений момент, за який сам вірус та імунна система зараженого організму несуть спільну відповідальність. Кількість вірусу плазми, виміряна в цей час, є прогностичною, а саме: чим більша кількість вірусу, тим більша ймовірність швидкого прогресування захворювання ВІЛ, тим менша, тим повільніше прогресування. Згідно з його даними, в одній досліджуваній групі з вірусним навантаженням понад 36 300 вірусних копій/мл вірогідність прогресування СНІДу протягом 5 років становить 62%, тоді як при вірусному навантаженні менше 4530 вірогідність становить лише 8%. Ці дані не залежать від кількості клітин CD4 +, виміряних на даний момент часу. З огляду на всі ці дані, вимірювання рівня вірусу в плазмі є дуже ефективним прогностичним інструментом в руках клініциста.
Новіші антиретровірусні сполуки та препарати у світлі клінічних випробувань.
1. Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.
До цієї групи було додано ще два аналоги NRTI - ламівудин, 3TC, Epivir (Glaxo Wellcome) та ставудин, d4T, Zerit, зареєстровані в США, з яких 3TC вже доступний, d4T також буде доступний пізніше цього року) . новим аналогом пурину у дослідженні фази II є 1592U82, який зараз проходить дослідження щодо збільшення дози.
Клінічне випробування Delta, яке першим продемонструвало, що комбінації NRTI (як ZDV/DDC, так і ZDV/DDI) перевищували клінічну ефективність та виживання монотерапії ZDV, показало вірусологічні дослідження мутантів, стійких до ZDV, приблизно у половини пацієнтів. однак рідко опору DDC або DDI (Diane Descamps, Біша, Франція). Паралельно з появою стійких мутантів зростало вірусне навантаження плазми. Повідомлялося про нові комбінації NRTI на додаток до вже відомих ZDV/DDC, ZDV/DDI та ZDV/3TC. DDI/d4T та d4T/3TC здаються найбільш перспективними. Показано, що комбінація DDI/гідроксисечовини також обмежена. Деякі центри загальної практики повідомляли про значне зменшення реплікації вірусу в короткотермінових дослідженнях на додаток до спільного введення повного спектру NRTI (ZDV/DDC/DDI/3TC/d4T).
2. Інгібітори протеази.
(Аспартил) протеаза є одним із чотирьох кодованих ВІЛ ферментів, які можуть бути потенційною мішенню для антиретровірусної терапії. Поліпротеїни gag та gag-pol, синтезовані під час вірусної трансляції, розщеплюються цим ферментом до функціональної структури та ферментних білків (p17, p24, p7, p6, протеаза, зворотна транскриптаза, рибонуклеаза та інтеграза). Якщо цього кроку не відбувається, незрілий ВІЛ, який утворюється, не є інфекційним. Синтез сполук, що інгібують активний сайт зв'язування протеази, розпочався близько п'яти років тому, і про перші результати їх клінічного використання зараз детально повідомляється. Зараз три найкраще вивчені сполуки стали наркотиками. Це: саквінавір, SQV, Invirase (Roche); ритонавір, RTV, Norvir (Abbott); та індинавір, IDV, Crixivan (MSD).
SQV є найкращим випробуваним ІП, з низькою біодоступністю (4%), сильним зв'язуванням з білками плазми (98%), низькою токсичністю та відносно повільним початком стійкості. Було проведено два великі клінічні випробування, одне з ACTG 229, а друге з європейським SV14604 (останнє все ще триває, і наш відділ також є частиною випробування). SQV був найбільш ефективним у дозі 3 х 600 мг у комбінації з ZDV та DDC. У дослідженні принаймні 48 тижнів середня кількість клітин CD4 + зростала на 33 клітини/мл, а вірусне навантаження плазми крові стабільно зменшувалось (від 0,74 до 0,23 log10) у пацієнтів, які попередньо отримували ZDV. Його вивчали як монотерапію в дозі 3-6 х 1200 мг, в останній спостерігалося середнє збільшення CD4 + на 100 клітин/м л протягом 24 тижнів.
Клінічні випробування RTV все ще тривають, порівняно з SQV, його біодоступність краща (60-70%), він також міцно пов'язаний з білками плазми крові, а побічні ефекти включають нудоту та періоральну парестезію. За даними Свена Даннера (Академічний медичний центр) та Крістін Катлама (лікарня Піті-Сальпетрієр, Франція), спостерігалося збільшення CD4 + від 100 до 160 клітин/мл при додаванні 2 × 600 мг RTV до комбінації нуклеозидів ZDV/DDC та середній обсяг вірусу плазми крові зменшився на log10 на 2,4. Він значно зв’язується з цитохромом p450 (CYP-3A4) і, отже, змінює метаболізм багатьох препаратів. Виявлено опір, однак його профіль відрізняється від профілю SQV. У поєднанні з SQV він підвищує рівень у плазмі крові і може застосовуватися в комбінації з ІП.
IDV, як і активні ІП, такі як RTV, має нижчу біодоступність, але менш зв’язується з білками плазми, що призводить до більш високих концентрацій у тканинах та центральній нервовій системі, причому утворення каменів у нирках є одним із побічних ефектів. При застосуванні в якості монотерапії резистентність розвивається відносно швидко, подібно до RTV. Майкл Сааг (Університет штату Алабама, США) повідомив, що IDV (3 х 800 мг), що додається до комбінації нуклеозидів ZDV/3TC, постійно збільшує кількість CD4 + і зменшує вірусне навантаження плазми приблизно на одну соту.
Інші сполуки: Нельфінавір, NFV, Вірасепт (Агурон), непептидний ПІ, потенція, подібна до попередніх, в даний час у клінічному дослідженні III фази. Vx-478 Ventex (Glaxo Wellcome) Оцінка фази I/II завершена, починаються дослідження фази III. KNI 272 та KNI 241: похідні аллофенілнорстатину на основі пептиду в доклінічному дослідженні. Похідні дигідроксикумарину, які вже вважаються 3-м поколінням у цій групі, провідною сполукою є U140690. Перше покоління було недостатньо ефективним, сполуки другого покоління були гепатотоксичними в дослідженні фази 1/2 людини.
3. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (NNRTI) представляють особливий клас інгібування реплікації ВІЛ і були вперше розроблені до 1990 р., Але початкові дослідження in vitro та клінічні дослідження показали, що їх мутанти стійкості розвиваються надзвичайно швидко протягом декількох днів. розробка та розслідування відійшли на другий план. Сполуки належать до різних хімічних груп, спільного для них є те, що вони ефективні лише проти ВІЛ-1 і безпосередньо інгібують фермент зворотної транскриптази без фосфорилювання, вони, природно, не включаються в отриманий ланцюг ДНК. Відносно атоксичні сполуки, їх найпоширенішим побічним ефектом є висип, який у більшості випадків є тимчасовим і не виключає подальшого лікування. З тих пір дослідження показали, що навіть при застосуванні в якості монотерапії певна група пацієнтів не розвиває резистентності, і антиретровірусний ефект зберігається протягом тривалого часу. Девід Купер узагальнив результати клінічних випробувань із сполуками цієї групи. Клінічні випробування проводились на симптоматичних ВІЛ-інфікованих пацієнтах із кількістю клітин CD4 +