Муковісцидоз та генетика

Муковісцидоз (МВ) називають генетичним захворюванням. Для того, щоб у пацієнта був муковісцидоз, він обов'язково повинен мати мутацію гена CFTR (трансмембранний регулятор муковісцидозу). Більш конкретно, вони повинні мати мутації в обох алелях гена, такі, щоб одна мутація успадковувалась від одного з батьків, а інша - від іншого (мутації мають родове походження). МВ - це аутосомно-рецесивне захворювання. Це означає, що наявність мутації лише в одному алелі не викликає захворювання. Індивідуума з мутацією в одному алелі називають гетерозиготою, або архаїчно також "носієм", тобто може передати хворобу своєму потомству. Наприклад, якщо у дитини є інша гетерозигота (носій). Виявлено багато типів мутацій гена CFTR, і тип мутації впливає на тяжкість та перебіг захворювання - окремі мутації мають різні клінічні наслідки.

Із законів спадкування Менделя випливає, що:

• Гетерозиготні (носій) та гомозиготні без мутацій CFTR завжди матимуть здорове потомство (не матимуть CF)
• У нащадків двох гетерозигот (з однією мутацією CFTR) існує ймовірність того, що у кожного з їх нащадків буде МВ у 25%
• Якби гомозигота з двома мутаціями CFTR (хворий на CF) мала потомство з гомозиготою без мутацій CFTR, все їхнє потомство було б здоровим (у них не було CF)
• Якщо гомозигота з двома мутаціями CFTR (хворий на МВ) мала потомство з гетерозиготою, існує 50% вірогідність для кожного з їх потомків мати CF
• Якби у нащадків було два гомозиготи з двома мутаціями CFTR (пацієнти з МВ), вони також мали б ймовірність CF 100.

Молекулярна генетика та структура білка CFTR

Ген, що викликає МВ, був виявлений в 1989 р. Його положення було визначено в області 7q31.3, в сім хромосомі. Його назвали CFTR, і іноді синонімічні назви ABCC7, ABC35 (або деякі інші) використовуються в генетичних базах даних. Ген складається з 27 екзонів, його довжина становить приблизно 250 kb. Генним продуктом є білок CFTR.

CFTR - це мембранний білок, який належить до групи "АТФ-зв’язуючої касети" трансмембранних транспортних білків (ABC-транспортерів). Його функція - міжмембранний транспорт хлорид-іонів в клітинах епітелію. CFTR складається з 1480 амінокислот, організований у п'ять доменів білка, причому два домени є трансмембранними (TM1, TM2), а інші два називаються нуклеотидними зв'язуючими (NBD1, NBD2). Фосфорилювання регуляторного (R) домену протеїнкінази А (РКА) необхідне для розкриття іонного каналу. Протеїнкіназа А індукує фосфорилювання, зв'язуючись з АТФ, що призводить до конформаційних змін білка CFTR. Білок CFTR експресується в тканинах, які, як правило, уражаються МВ: у легенях, підшлунковій залозі, потових залозах, статевих органах. Цікаво, що CFTR також експресується в нирках, але при CF це клінічно не очевидно.

Генетичне тестування

Генетичне тестування бажано у кількох випадках - воно зазвичай використовується для підтвердження діагнозу відповідно до позитивного тесту на піт. спостереження клінічних проявів у хворого на МВ. Генетичне тестування рекомендується у разі МВ у родичів пацієнта. Наприклад, здоровий брат або сестра пацієнта з МВ має 50% ймовірності успадкувати мутацію гена CFTR і, отже, має значно вищий ризик того, що у його потомства буде CF, якщо його партнер також гетерозиготний за мутацією CFTR. ДНК-аналіз є величезним прогресом у діагностиці, але слід пам’ятати про деякі його обмеження.

Популяційна генетика

Генетичні дослідження показують, що єдиний спосіб поширення мутацій CFTR на популяцію полягає в тому, що вони забезпечують (або надавали в минулому) певну еволюційну перевагу для виживання особин з однією мутацією гена CFTR - гетерозигот. Подібний ефект був зареєстрований і при деяких інших генетичних захворюваннях (найбільш відомих при серповидно-клітинній хворобі, де гетерозиготи більш стійкі до малярії), при цьому часті гетерозиготні переваги в цих відомих випадках полягають у підвищеній стійкості до деяких інфекційних захворювань. Встановлено, що холерні бактерії ( Холерний вібріон ) і черевний тиф ( Сальмонела тифі ) використовувати білок CFTR для зараження клітин, що призводить до гіпотези, що гетерозиготи з мутацією CFTR могли мати підвищену стійкість до цих захворювань. Ці припущення ще не підтверджені науково, навпаки, з’явилося кілька теорій щодо інших джерел гетерозиготної переваги CFTR, і ця тема все ще залишається відкритою.

Клінічна генетика, модифікація генів, лікування, генна терапія

У популяції хворих на МВ є суттєві відмінності у тяжкості та перебігу захворювання, і генетичні фактори мають значний вплив на цю мінливість - деякі мутації CFTR є більш клінічно важкими, відповідно. Відомі також мутації гена CFTR, які не призводять до CF. Мутації спочатку розділили на "важкі" (симптоми недостатності підшлункової залози, захворювання печінки, діабет) і "легкі" (відсутність пошкодження підшлункової залози, атипові форми МВ, CBAVD). З патофізіологічної точки зору важливо, чи функціональність CFTR частково (залишково) зберігається для даної мутації. Навіть пацієнти, які мають лише одну легку мутацію, мають сприятливіший клінічний стан. З описаних мутацій лише близько 10% належать до легких (із залишковою функцією). Деякі (рідкісні) мутації гена CFTR не призводять до клінічних проявів МВ, вони відомі як одна з можливих причин чоловічого безпліддя (CBAVD - вроджена двостороння відсутність Vas deferens). Чоловіче безпліддя майже завжди присутнє при важких мутаціях. Пізніше було запропоновано класифікацію мутацій за класами залежно від їх патофізіологічного механізму.

Подальші генетичні дослідження показали, що навіть генетична мінливість CFTR (разом із факторами навколишнього середовища) не повністю пояснює фенотипову мінливість, і припущення про т.зв. CF-модифікуючі гени. Кілька таких генів були ідентифіковані за допомогою асоціативних генетичних досліджень, а деякі інші можуть бути актуальними, але їх ефект ще не підтверджений чітко. Одним з генів, що впливає на перебіг МВ, є MBL2 (лектин, що зв’язує маннозу). MBL2 впливає на імунні процеси та впливає на те, наскільки успішно організм може впоратися з бактеріальними та вірусними інфекціями, які є найпоширенішим ускладненням МВ. Зниження функції MBL2 призводить до гіршого прогнозу МВ. Інший відомий ген - EDNRA (ендотеліальний рецептор типу А), який впливає на діяльність гладких м’язів дихальних шляхів. Ген Трансформуючого фактора росту β1 (TGF-β1) важливий при астмі та ХОЗЛ шляхом регулювання запалення та ремодуляції дихальних шляхів. Кілька досліджень підтвердили, що це також важливо при МВ. Ген T2DM може впливати на ризик розвитку діабету при CF (CFRD) або MSRA (сульфоксид редуктази метіоніну А) для ризику розвитку ілеусу меконію. Ці (та деякі інші) взаємозв'язки є предметом постійних досліджень.

Сучасні препарати від МВ - Kalydeco, Orkambi, Symdeko діють на рівні білка CFTR і призводять до причинного лікування, яке також називають модуляторами CFTR. Однак вони все ще недостатньо ефективні для повного усунення симптомів МВ, а лише полегшують їх, частково збільшуючи функціональність дефектного CFTR. Ці препарати показані на основі наявності певної мутації в гені CFTR. Kalydeco показаний пацієнтам з мутаціями G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S549N, S549R, R117H та Orkambi у пацієнтів з двома мутаціями F508del. Symdeko призначений для пацієнтів з двома мутаціями F508del (а також Orkambi, особливо якщо пацієнт має побічні ефекти при Orkambi), а також для пацієнтів з однією мутацією F508del та іншої, які чуйно реагують на комбінацію тезакафтора та івакафтора. Через їх високу вартість лише невелика частка пацієнтів у Європі в даний час має доступ до цих ліків.

• Муковісцидоз Аспергільоз Солоні діти
• Муковісцидоз - жорстокий діагноз Здоров'я - діти Мамапедія МАМА і Джа
• Кістозний фіброз
• Індекс маси тіла та його значення при муковісцидозі Солоні діти
• Муковісцидоз Генетичні синдроми