Всі ракові захворювання вважаються генетичними захворюваннями:

- епізодичне захворювання внаслідок соматичних (що виробляються в клітинах організму) мутацій,

- або внаслідок успадкованих мутацій, у цьому випадку спостерігається накопичення сім’ї.

Гени, що беруть участь у пухлинному розвитку та прогресуванні

Їх можна розділити на дві основні групи:

1. Онкогени - мутантні алелі протоонкогенів. Онкогени викликають злоякісну трансформацію клітин, стимулюючи проліферацію клітин або пригнічуючи апоптоз.

Основними групами білків, що кодуються онкогенами, є:

- білки, які впливають на сигнальні шляхи проліферації клітин,

- фактори транскрипції, які регулюють функцію генів, що стимулюють ріст,

- білки, що інгібують запрограмовану загибель клітин (апоптоз).

2. Гени супресорів пухлини (TS) - вони регулюють ріст клітин. Їх мутації з втратою функції спричиняють неконтрольоване розмноження клітин.

Це можна вважати підмножиною генів TS гени стабільності

- білки, які виявляють і відновлюють мутації

- білки, що беруть участь у мітозі та нормальному поділі хромосом

- вони кодують білки запрограмованої загибелі клітин

Події формування пухлини

Ініціювання пухлини

Ініціюючи початок раку. Мутації, що призводять до ініціювання пухлини:

- мутації (включаючи функціональні мутації), що перетворюють протоонкогени в онкогени

- хромосомні транслокації, що ведуть до експресії генів або нових білкових продуктів, - втрата гена (супресорів) пухлини

Прогресування пухлини

Прогрес у процесі формування пухлини за рахунок накопичення додаткових генетичних дефектів (мутації, які часто впливають на гени ферментних білків, що відновлюють дефекти ДНК).

Класичним прикладом генетично детермінованого утворення пухлини є рак товстої кишки в грунті поліпозу.

Спадкові синдроми пухлини (сімейні пухлини)

При раку із сімейним накопиченням перша мутація, що викликає пухлину, успадковується і присутня у всіх клітинах особини. Ген (и) успадковують схильність до раку, а не саму хворобу. Усі ракові захворювання становлять приблизно. 5% мають спадковий пухлинний синдром внаслідок мутації TS та генів стабільності (рідше протоонкогени).

Веб-сайт про менделівське спадкування в людині.

Ретинобластома

Близько 40% ретинобластом успадковуються, коли успадковується один алель гена RB1. Хвороба виникає, коли напр. через соматичну мутацію другий алель також інактивується. Проникнення ретинобластоми дуже велике (пенетрація виражає відсоток людей, які несуть мутантний ген, що розвиває захворювання).

Рак молочної залози

Родовід Broca - хороший приклад сімейного скупчення раку молочної залози (та раку яєчників), що чітко вказує на генетичну специфічність захворювання. Рак молочної залози займає приблизно 20%, ймовірно, будуть генетично детермінованими, менша частка яких має переважно успадковану менделівську схильність.

4.1. Фігура - родовід Broca

бібліотека

Модифікації кількох генів пов’язані зі спадковою сприйнятливістю до раку молочної залози: найпоширеніші з них (> 80% випадків) - це спадкові мутації у «генах раку молочної залози» BRCA1 та BRCA2. Проникнення гена дуже велике.

4.2. Рисунок - Оцінений ризик раку молочної залози у носіїв гена BRCA/BRCA2 та неносіїв

Розвиток раку молочної залози також є багатоступеневим процесом: гени MYC, CCND1 (циклінD1), ERBB2 (HER2/neu) та ERBB3 також сприяють розвитку раку молочної залози.

На підставі дослідження взаємозв’язків сімей з раком молочної залози американська професорка Мері-Клер Кінг висунула гіпотезу про можливе розташування «гена раку молочної залози» на довгому плечі 17 хромосоми. Після чотирьох років напруженої роботи був виявлений ген BRCA1, а потім - шляхом дослідження негативних сімей - ген BRCA2 у хромосомі 13.

Гени BRCA1 і BRCA2 (один з найбільших генів геному людини) локалізовані в хромосомі 13, а білки, які вони кодують, є частиною білкового комплексу, який бере участь у процесах репарації, що активуються дволанцюговим розривом ДНК.

Обидва гени BRCA можна вважати генами TS.

Маркери, що вказують на фон мутації BRCA1/2:

- захворювання в молодому віці,

- двостороннє виникнення злоякісної пухлини,

- чоловічий рак молочної залози (мутація BRCA2 частіше),

- сімейна захворюваність на рак яєчників.

Детальний аналіз див Олах Е.: Генетичні детермінанти суспільних захворювань. Ракові захворювання. У: Ádány R. (ред.): Геноміка громадського здоров’я. Medicina Kiadó, Будапешт, 2011

Рак товстої кишки

Існує два основних шляхи розвитку раку товстої кишки:

1. Шлях стабільності хромосом

Мутація або втрата гена APC призводить до поліпів у товстій кишці, а потім мутацій за участю кількох інших генів (наприклад, K-RAS, TP53) або інактивуючих делецій (наприклад, в хромосомних областях 18q21 та 19p13.3), що призводить до прогресування пухлини ( карцинома та метастази).

2. Шлях мікросупутникової нестабільності

Через порушення репарації ДНК мутагенний вплив на товсту кишку спричиняє непоправне пошкодження ДНК, що стимулює її прогресування в утворенні аденоми.

4.3. Рисунок 2 - Можливий загальний шлях розвитку раку товстої кишки

Сімейні ракові синдроми, пов'язані з розвитком раку товстої кишки

1. Сімейний аденоматозний поліпоз (FAP)

Аутосомно-домінантний спадковий FAP складається з раку товстої кишки приблизно 1% Восьминоги з’являються до 20 років, і практично на 100% відбувається їх (або деякі з них) злоякісні переродження.

Розвиток синдрому FAP зумовлений спадковими мутаціями гена APC. У звичайних умовах APC фосфорилює, а потім розкладає незв'язаний β-катенін, тим самим зменшуючи або підтримує низький рівень вільного β-катеніну в клітинах. Мутований ген призводить до втрати функції APC та накопичення вільного β-катеніну. Ядерний β-катенін посилює експресію генів, що стимулюють проліферацію клітин.

2, Спадковий неполіпозний синдром раку товстої кишки (синдром Лінча)

Аутосомно-домінантний спадковий синдром Лінча становить 2-4% випадків раку товстої кишки. Ризик розвитку раку товстої кишки протягом життя у гетерозиготних осіб, що носять ген HNPCC, дуже високий (90% для чоловіків, 70% для жінок, але також підвищений ризик раку ендометрія).

Для розвитку синдрому Лінча використовується так звана ДНК-коригуюча парна база. мутації в генах системи відновлення невідповідностей відповідальні, успадковані мутації в генах MLH1 та MSH2 найчастіше зустрічаються у сімейних синдромах.

Генетичні тести молекулярного раку

Генетичні тести молекулярного раку для виявлення спадкового ураження, відповідального за певну схильність до раку, можна розділити на дві групи:

- діагностичні тести - встановлення діагнозу спадкового раку,

- прогностичні тести - виявлення спадкової схильності у особи, яка ще не проявила симптомів захворювання.

Професійною умовою використання генетичних тестів є те, що розвиток хвороби, успадкованої за менделівськими правилами, що визначається даною генною мутацією, - або, принаймні, смерті, спричиненої цією хворобою - можна запобігти/відкласти. Ця умова виконується напр. мутація APC при сімейному аденоматозному поліпозі (FAP), мутація RB1 при ретинобластомі або мутація MET при спадковому папілярному раку нирки.

Відповідно до міжнародних професійних рекомендацій, молекулярний генетичний тест на рак може бути запропонований лише у випадку сімейного скупчення раку та раку в сім’ї у дуже молодому віці.

В Угорщині умови, пов'язані з генетичним тестуванням, взяттям, забором та тестуванням генетичних зразків та обробкою генетичних даних, регулюються Законом XXI/2008 «Про захист генетичних даних людини, Правилами генетичного тестування та досліджень людини та функціонування біобанків ".

Детальний аналіз див Олах Е.: Генетичні детермінанти суспільних хвороб. Ракові захворювання. У: Ádány R. (ред.): Геноміка громадського здоров’я. Medicina Kiadó, Будапешт, 2011