Виробники гіпотензивних препаратів типу сартан (блокатори рецепторів ангіотензину II) повинні переглянути свої виробничі процеси, щоб виключити можливість забруднення нітрозаміном.
Існуватиме перехідний період для впровадження змін, визнаних необхідними, протягом якого концентрація домішок нітрозамінів у препаратах повинна бути нижчою за сувору, лише тимчасово прийняту межу. Після цього кожен відповідний виробник повинен продемонструвати, що у препараті типу сартан, який він виробляє, не виявлено забруднення нітрозаміном. В іншому випадку продукт більше не буде доступний в Європейському Союзі.
Вищезазначені рекомендації були зроблені після огляду EMA, в якому експерти розглянули N-нітрозодиметиламін (NDMA) та N-нітрозодіетиламін (NDEA), які є потенційними канцерогенами для людини (що може спричинити рак) і можуть бути виявлені у деяких типів сартану антигіпертензивні засоби.
Переважна більшість випробуваних рецептур не мали або мали мінімальний рівень цих забруднень.
В рамках огляду експерти Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) оцінили максимальний ризик раку, пов'язаного з цими забруднювачами. Вони виявили, що серед тих, хто приймає валсартан, вироблений Чжецзян Хуахай, продукти, що містять найвищий рівень забруднювачів, 22 із 100 000 пацієнтів можуть упродовж свого життя розвинути рак при максимальній добовій дозі (320 мг) протягом 6 років до впливу NDMA. Вміст NDEA у тих самих складах у популяції 100 000 пацієнтів може бути причиною розвитку 8 видів раку серед тих, хто приймав препарат у найвищій добовій дозі протягом 4 років. [1]
Оцінений ризик пухлини розраховували шляхом екстраполяції за даними тварин. Цей ризик є незначним у порівнянні з ризиком розвитку раку серед населення ЄС протягом усього життя.
Як забруднюючі речовини можуть потрапляти у препарати сартану?
До червня 2018 року ні NDMA, ні NDEA не були серед відомих забруднювачів антигіпертензивних препаратів сартанового типу, тому їх наявність не перевірялася під час рутинних перевірок якості.
Зараз відомо, що ці забруднення можуть утворюватися під час отримання сполук сартану, що містять тетразольне кільце, за певних виробничих умов та при використанні певних розчинників, реагентів та інших вихідних матеріалів. У деяких випадках забруднювач ненавмисно вводиться в лікарську речовину забрудненими пристроями або реагентами, що використовуються під час виробництва.
Зараз виробники зобов’язані вжити всіх запобіжних заходів, щоб виключити присутність цих забруднень у продукті та суворо контролювати всі вироблені ними продукти сартану.
Контроль якості під час та після перехідного періоду
Хоча кінцевою метою є забезпечення того, щоб антигіпертензивні препарати сартанового типу взагалі не містили виявлених рівнів домішок нітрозамінів, виробничі процеси потрібно модифікувати. Виробники мають перехідний період, протягом якого експерти встановлювали допустимі межі для NDMA та NDEA відповідно до міжнародних рекомендацій. [2]
Лікарські засоби, що містять будь-який із цих забруднень у концентраціях, що перевищують зазначені межі, або в яких обидві сполуки присутні разом (у будь-якій кількості), не можуть бути розміщені на ринку Європейського Союзу.
Межі екстраполювали з даних тварин: 96,0 нг для NDMA та 26,5 нг для NDEA. Поділ цих значень на максимальну добову дозу кожної діючої речовини дає верхню межу концентрації забруднення у препараті в проміле (частин на мільйон) (табл. 1).
Протягом перехідного періоду 2 роки виробники матимуть можливість внести необхідні зміни у свої виробничі процеси та розробити та впровадити високочутливі аналітичні методи випробувань для виявлення цих забруднень.
Наприкінці перехідного періоду виробники повинні повністю виключити наявність забруднювачів NDEA та NDMA, тобто значно нижчих, ніж зазначено в даний час (
Таблиця 1 Тимчасово прийняті межі для забруднювачів NDMA та NDEA в антигіпертензивних препаратах сартанового типу
Діюча речовина (максимальна добова доза)
Максимальне щоденне споживання (нг)
Верхня гранична концентрація у препараті (ppm)
Максимальне щоденне споживання (нг)
Верхня гранична концентрація у препараті (ppm)