ТИ ХОЧЕШ ЗНАТИ, ЯК ЦЕ?

ОБРАЗИ

Клацніть на зображення, щоб збільшити їх.

тетродотоксин

Історія

У липні 1894 р. Йосізумі Тахара, представлений Фармацевтичному товариству Японії, отрута, виділена з яєчників риби-пуфрі (1). Пізніше, в 1909 р., Наявність цієї речовини було підтверджено у більшості організмів риб, особливо в печінці, а також у шкірі та кишечнику. У шістдесятих роках була визначена і називається її хімічна структура (рис. 1) Тетродотоксин (TTX), назва, що походить від таксономічного сімейства морських риб, до яких належить риба-пуффер, Tetraodontidae (два).

Спочатку присутність TTX приписували виключно надувній рибі. Однак після випадкового виявлення в 1964 р. У земноводних (Каліфорнійський тритон) у США (3) токсин був виділений в інших видах, як наземних, так і морських, від жаб, восьминогів, морських зірок, крабів до деяких видів літаюча риба (4).

Походження TTX досі невідоме. Спочатку існувала гіпотеза, що це результат власного метаболізму риби (отже, ендогенного), проте в останні роки було виявлено кілька знахідок, які вказують більше на екзогенне походження:

  • Кілька видів бактерій з функцією ендосимбіонту були описані у риб, які виробляють ТТХ, серед яких є Псевдомонада, Вібріон, Паличка, Актиноміци Y Аеромонаси (5).

  • Завдяки експериментам, в яких рибка-піддувач піддавалась різним дієтам з високим або нульовим вмістом ТТХ, було виявлено, що первинне придбання риби могло відбуватися через потрапляння бактерій в організм, і що кількість токсину згодом збільшилася б через трофічного ланцюга. Риби тим токсичніші, чим більше ТТХ вони знаходять у своєму раціоні, і їх токсичність зникає, коли вони вирощуються на дієті, вільній від неї (6,7). Крім того, кількість токсину в рибі може змінюватися залежно від виду та сезону року (8).

епідеміологія

Японія - це країна з найвищою культурою споживання риби надувкою, а отже, та, яка за всю історію демонструвала найбільше випадків отруєнь. З 1974 по 1983 рр. В країні було описано близько 646 випадків отруєння ТТХ, 179 з яких померли. Оцінюється щорічне враження від 30 до 100 людей, і залежно від серії консультацій смертність коливається від 7% до 50% (4,13).

Оскільки споживання є частиною традиційної японської культури, були розроблені закони для контролю та регулювання як риболовлі, так і споживання. В даний час більшість отруєнь виробляються препаратами та споживанням удома або придбанням риби в некомерційних районах. Його поводження з їжею настільки контролюється в Японії, що це можуть виконувати лише уповноважені кулінари, які ретельно видаляють нутрощі риби (з підвищеним вмістом токсинів) і розрізають найменш уражені частини на дуже тонкі порції, щоб зменшити кількість токсину, який може бути проковтнена закусочною (4).

Однак його присутність поширилася протягом останніх десятиліть на Тихий океан і Середземномор'я, можливо, внаслідок глобального потепління вод на додаток до проходження видів, заражених TTX, з Червоного моря через Суецький канал до Середземного моря (9). Ці ситуації призвели до випадків отруєнь у Східному Середземномор'ї та на півдні Іспанії (10,11). За останні три десятиліття було зареєстровано понад 400 випадків отруєння ТТХ за межами Японії, поширених у всьому світі: Азії (Китай, Тайвань, Бангладеш), Африці (Мадагаскар), Америці (Гаваї, США, Бразилія), Європі (Іспанія, Греція) та Океанія (Австралія, Нова Зеландія) (8).

Клініка (симптоматика)

Тетродотоксин є одним з найпотужніших нейротоксинів серед усіх описаних, оскільки він приблизно в 1200 разів токсичніший для людини, ніж ціанід (8). Це токсин, стійкий до води, приготування їжі та будь-якого іншого процесу приготування їжі.

Він працює, блокуючи натрієві канали на рівні клітинної мембрани і, отже, зменшуючи збудливість клітин, в основному впливаючи на серцевий міоцит, скелетну мускулатуру, центральну та периферичну нервову систему (12).

Тяжкість стану, залежно від представлених симптомів, була встановлена ​​Фукудою та Тані в 1941 р. (13):

• 1 клас: Ураження нервово-м’язової системи (періоральна парестезія, головний біль, діафорез, міоз) та помірні шлунково-кишкові симптоми (нудота, блювота, гіперсалівація, діарея, біль у животі, гіпермоторика кишечника та в деяких випадках гематемез).

• 2 клас: Парестезії тулуба та кінцівок, атаксія, порушення координації рухів, ранній руховий параліч.

• 3 клас: Посилення нервово-м’язових симптомів (дизартрія, дисфагія, млявість, порушення координації, параліч обличчя, м’язові фасцикуляції), серцево-судинні/легеневі симптоми (гіпо або гіпертонія, серцеві аритмії, задишка), дерматологічні симптоми (ексфоліативний дерматит, петехії).

• 4 клас: втрата свідомості, зупинка дихання, зупинка серця, важка гіпотонія, шок.

Обмеження, встановлене в Японії як придатне для споживання людиною, становить 2 мг екв. ТТХ/кг. Після прийому їжі, що містить достатню кількість токсину, симптоми проявляться через 30 хвилин і 6 годин пізніше, і в більшості випадків вони зменшуються або зникають через 24 години після прийому, хоча кілька днів до повного одужання.

Смерть настає у найважчих випадках через зупинку дихання або серця і може наступити у випадках підвищеного споживання токсину протягом декількох хвилин (5).

Діагностика

Це базується на клінічних підозрах та недавній історії споживання булебів. Існують методи діагностичного підтвердження шляхом виявлення ТТХ або у риби, або в сечі або сироватці пацієнта за допомогою ВЕРХ (високоефективної рідинної хроматографії), при цьому сеча перших 24 годин є найбільш чутливим методом виявлення токсинів ( 14).

Лікування

Протиотрути не існує, і основними заходами, яких слід дотримуватися в даний час, є промивання шлунка та використання активованого вугілля у випадку, якщо пацієнт прибуває протягом перших 30 хвилин після вживання риби, та заходи підтримки життя у запущених випадках та серйозні. Однак, як тільки симптоми будуть встановлені, розробляються численні дослідження у пошуках дійсної терапії.

Лікування антихолінестеразами, такими як неостигмін або едрофоній, застосовується протягом багатьох років із суперечливими результатами, і в даний час недостатньо доказів для його використання у цих випадках (15). Так само були розроблені моноколонові антитіла проти ТТХ, які в даний час вивчаються на мишах, яким вони вводяться внутрішньовенно, через 10-15 хвилин після перорального впливу ТТХ, як було показано, що запобігає загибелі тварини, штучно підданої дії токсину, в всі випадки, хоча дотепер жодних досліджень на людях не проводилось (16). Інші робочі групи синтезували експериментальну вакцину проти ТТХ, яка досягла відсутності симптомів після інтраперитонеального введення токсину мишам з ефектом, що тривав один рік (17).

Профілактика

Оскільки токсин безбарвний, стійкий до миття та приготування їжі, єдиний спосіб запобігти отруєнню - уникнути споживання тих видів тварин, у яких токсин до цього часу був ізольований.

Нові перспективи: TTX як лікування болю:

Беручи до уваги, що це токсин з потужною здатністю блокувати натрієві канали, було проведено багато експериментів, завдяки яким вдалося класифікувати клітини на основі їх реакції на ТТХ як: ТТХ чутливий або стійкий.

Зміни експресії клітинних натрієвих каналів у нервовій системі спостерігались у деяких пацієнтів із хронічним болем, які, як було встановлено, чутливі до ТТХ. Таким чином, токсин був використаний у кількох клінічних випробуваннях у дуже низьких дозах під час внутрішньом’язових або підшкірних ін’єкцій як потужний терапевтичний засіб проти болю.

В малюнок 2 Наведено схему механізму дії ТТХ на сенсорні нейрони під час невропатичного больового процесу. TTX, блокуючи натрієві канали цих нейронів, запобігає їх ектопічну активацію, зменшуючи тим самим збудження і кількість нейромедіаторів, які він буде направляти до наступного нейрона і разом з ним, зменшуючи больовий сигнал.

Було показано, що він не впливає на гострий біль, однак є багатообіцяючі результати при лікуванні хронічного болю із запальними характеристиками. Було проведено кілька клінічних випробувань з онкологічними хворими, які дали хороші результати толерантності та ефекту (стабільна відсутність болю), хоча це спрацювало лише у 50%, не знайшовши причини (18).

Ризик з’їдання риби-пухлини:

Тетродотоксин не є ексклюзивним для надуття риби, як вважали багато років тому, і він не виробляється самою рибою, виявивши, що його джерело екзогенне, забруднюючись через токсинпродукуючі ендосимбіонтні бактерії та трофічний ланцюг.

Такі ситуації, як зміна клімату та втручання в моря для поліпшення торгових шляхів, а також глобалізація сприяють тому, що в останні роки випадки отруєння ТТХ описуються, хоча і окремо, у всьому світі.

В даний час випадки отруєння в основному пов'язані з неконтрольованим споживанням та придбанням риби поза законними комерційними каналами, оскільки її споживання та її приготування контролюються та регулюються у всьому світі.

Токсин не виявляється людьми і викликає симптоми, які можуть варіюватися від легких до важких, щоб спричинити смерть протягом декількох хвилин. Єдиний спосіб уникнути цього - не вживати цей вид риби або робити це лише в спеціально підготовлених для цього місцях.

В даний час лікування не проводиться, заходи, які слід вжити, - це швидке звернення до лікарні з появою перших симптомів.

З огляду на широкі знання про токсин, проводяться дослідження, в яких його ефект застосовується для лікування хронічного болю з багатообіцяючими, хоча і безрезультатними результатами.

Бібліографія та документація

1. Суехіро М. Історичний огляд хімічних та медичних досліджень токсину глобусів до Другої світової війни. Якусігаку Зассі 1994, 29, 428–434.

2. Цуда К., Ікума С., Кавамура М., Тачікава Р., Сакай К. Тетродотоксин. VII. Про будову тетродотоксину та його похідних. Chem. Pharm. Бик. 1964; 12: 1356-1374.

3. Мошер Х.С., Фурман Ф.А., Бухвальд Х.Д., Фішер, Х.Г. Таріхатоксин-тетродотоксин, потужний нейротоксин. Наука 1964, 144, 1100–1110.

4. Хімічна небезпека. Панамериканська організація охорони здоров'я. Всесвітня організація охорони здоров'я. Оновлено 08.08.2016. Проконсультувались 19.10.2016. Доступно за адресою: http://www.paho.org/hq/index.php?option=com_content&view=article&id=10849%3A2015-peligros-quimicos&catid=7678%3Ahaccp&Itemid=41432&lang=es

5. Bane V, Lehane M, Dikshit M, O'Riordan A, Furey A. Тетродотоксин: хімія, токсичність, джерело, розподіл та виявлення. Токсини (Базель) 2014, 6, 693–755.

6. Вуд С.А., Тейлор Д.І., Мак-Набб П., Уокер Дж., Адамсон Дж., Крейг С.С. Концентрації тетродотоксину в Pleurobranchaea maculata: Часова, просторова та індивідуальна мінливість у популяціях Нової Зеландії. Mar. Drugs 2012, 10, 163–176.

7. Ю. В., Ю. П., Хо К. К., Лі Ф. В. Виділення та ідентифікація нового виду бактерій, що продукує тетродотоксин, Raoultella terrigena, з гонконгської морської надувної риби Takifugu niphobles. Mar. Drugs 2011, 9, 2384–2396.

8. Lago J, Rodríguez LP, Blanco L, Vietes JM, Cabado AG. Тетродотоксин, надзвичайно потужний морський нейротоксин: розподіл, токсичність, походження та терапевтичне використання. Березень 2015 р., 13, 6384-6406.

9. Сільва М., Пратіпа В. К., Ботана Л. М., Васкончелос В. Токсини, що виникають у помірних водах Північної Атлантики: виклик для моніторингу програм та законодавства. Токсини (Базель). 2015 бер; 7 (3): 859–885

10. Бентур Ю, Ашкар Дж, Лур'є Ю, Леві Ю, Аззам З.С., Литманович М, Голік М, Гуревич Б, Голані Д, Айзенман А. Лесепська міграція та отруєння тетродотоксинами через Lagocephalus sceleratus у східному Середземномор'ї. Токсикон 2008, 52, 964–968.

11. Фернандес-Ортега Ж.Ф., Моралес-де-лос-Сантос Дж. J. Emerg. Med. 2010, 39, 612–617.

12. Денак Х., Мевіссен М., Шолтисик Г. Будова, функція та фармакологія напружених керованих натрієвих каналів. Наунін-Шмідебергс, арх. Pharmacol. 2000; 362: 453–479.

13. Фукуда А, Тані А. Записи про отруєння надувкою. Ніппон Ігаку Ойобі Кенко Хокен. 1941; 3528: 7-13.

14. О'Лірі М.А., Шнайдер Дж. Дж., Ісбістер Г.К. Використання високоефективної рідинної хроматографії для вимірювання тетродотоксину в сироватці та сечі отруєних пацієнтів. Токсикон. 2004; 44: 549-53.

15. Лю Ш., Ценг С.Ю., Лін КК. Чи ефективний неостигмін при важких отруєннях тетродотоксинами, пов’язаними з пухлинами? Clin Toxicol (Phila) 2015; 53:13.