Неправильне складання проінсуліну досліджено для кращого розуміння діабету

За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, у світі 422 мільйони дорослих страждають на діабет. Насправді кількість дорослих із цим захворюванням продовжує зростати з кожним роком.

проінсуліну

Щоб допомогти зростаючій чисельності пацієнтів, дослідники з Мічиганського університету викопують до молекулярного рівня. Там вони намагаються визначити, що робить клітини діабетичної підшлункової залози менш ефективними у виробленні молекул інсуліну.

Діабет 2 типу виникає, коли підшлункова залоза не виробляє достатньо інсуліну, щоб тримати рівень цукру в крові під контролем.

Протягом десяти років ми виявили, що коли виробляється інсулін у бета-клітинах підшлункової залози, певна субфракція новосинтезованих молекул інсуліну, що називається проінсуліном, не може скластися належним чином.

"Ця проблема відома як неправильне формування проінсуліну, і кілька різних дослідницьких груп у всьому світі виступили з подібними спостереженнями".

"Ми також виявили, що є випадки, коли тварини виробляють неправильно сформовані молекули проінсуліну, що досягає 30 відсотків загальної кількості проінсуліну, цього цілком достатньо для того, щоб у цих тварин розвивався діабет із відмовою бета-клітин підшлункової залози".

В даний час команда з чотирьох професорів УМ тестує деформований проінсулін.

"Народжуючись, ми отримуємо дві копії гена, який кодує проінсулін, одну від матері, а другу від батька", - говорить Біллі Цай, співробітник та професор клітини та біології розвитку в UM.

«Існує особливий тип гена діабету, який називається інсультованим геном молодості, індукованим діабетом (MIDY), у якого пацієнти з діабетом мають мутацію в одній з копій, тому половина всього його проінсуліну може бути неправильно складена».

Цай пояснює, що в бета-клітині підшлункової залози проінсулін спочатку направляється або доставляється до відділу ендоплазматичного ретикулуму (ЕР), щоб ініціювати процес вироблення інсуліну.

Коли білки виготовляються в лікарні швидкої допомоги, якщо справи йдуть добре, вони приймають свою складену тривимірну форму, необхідну для його нормальної роботи.

Якщо вони не набувають і не зберігають належної форми, тоді клітина розпізнає їх як дефектні молекули білка і працює над їх знищенням, тому вони не спричиняють хаосу всередині клітини.

"При захворюванні MIDY наявність мутованого гена, який утворює проінсулін, є поганою новиною", - говорить Цай.

`` Клітина повинна знайти спосіб розпізнати погані білкові молекули, що походять від мутантного гена, і знищити їх. А якщо ні, то виявляється, що неправильно сформований проінсулін може мати домінуючий заважаючий вплив на тимчасову нормальність молекул проінсуліну, які створені з іншого хорошого гена ".

Додає, що нормальний проінсулін зазвичай перетворюється в інсулін і сприяє зниженню рівня цукру в крові.

Але коли неправильно сформований проінсулін фізично пов'язується з нормальним перехідним проінсуліном, здатність бета-клітин перетворювати проінсулін в нормальний інсулін блокується.

Лю та Цай об'єднують зусилля в дослідженні UM зі своїми колегами, професором Пітером Арваном, професором та керівником відділу метаболізму, ендокринології та діабету, та Лін Ці, професором інтегративної та молекулярної фізіології.

Команда пояснює, що клітини підшлункової залози можуть вирішити проблеми неправильно складених білків.

Основний шлях - це розпізнавання пошкоджених білків і вигнання їх з ЕР до протеасоми клітини, що є важливим усуненням клітинного сміття, відповідальним за різання конкретних білків для знищення. Цей процес називається асоційованою деградацією ендоплазматичного ретикулуму (ERAD).

Ідея полягає в тому, що якщо неправильно складений проінсулін вирізати і розкласти, то решта нормальний проінсулін може рухатися через бета-клітину і успішно перетворюватися на біологічно активний інсулін для зниження рівня глюкози в крові.

Зараз команда досліджує, чи є спосіб стимулювати шлях деградації, щоб позбутися більшої кількості мутантного білка.

"Ми віримо, що ми можемо виправити це діабетичне захворювання, маніпулюючи шляхом ERAD, щоб ми могли відновити нормальну секрецію інсуліну", - говорить Цай.

`` Ми намагаємося показати принциповий доказ того, що якщо ми можемо маніпулювати клітинами, щоб мати більшу здатність розщеплювати деформований проінсулін, ми можемо збільшити кількість нормального інсуліну, який може вироблятися і секретуватися, сподіваємося, що це допоможе тоді у розробці ліків, які стимулюють ERAD до такого ж сприятливого ефекту ".

Команда пояснює, що такого роду дослідження раніше не повідомлялося в галузі діабету.

"Були проведені великі дослідження білків, які проходять ERAD", - говорить Ци. "Дослідники знають, що неправильне складання білка є важливим для певних захворювань, але зараз ми зосередимося на діабеті".

Арван погоджується: “Щоб зрозуміти неправильно складені білкові хвороби, ми повинні знати більше про згортання білка. Це захоплюючий крок у галузі досліджень діабету.

Команда дослідників щойно отримала грант від декількох Національних інститутів охорони здоров’я протягом чотирьох років, тож очікується, що нові та важливі відповіді.