Неспецифічне запалення кишечника: причини втрати реакції пацієнтів на біологічну терапію

Анотація:

Неспецифічне запалення кишечника - одне з аутоімунних захворювань шлунково-кишкового тракту, яке характеризується хронічним запаленням. Вважається, що патогенез включає поєднання імунологічних, мікробіологічних та генетичних факторів, при цьому довкілля також відіграє важливу роль. Захворюваність цим захворюванням постійно зростає, а звичайна терапія недостатньо ефективна, тому препарати, які називаються біологічною терапією, почали застосовуватись на практиці. Вони, на відміну від звичайних терапевтичних засобів, діють не системно, а спрямовані проти специфічних цитокінів, які беруть участь у запальних процесах. Біологічне лікування є ефективною стратегією лікування ряду аутоімунних захворювань, що дозволяє викликати та підтримувати ремісію захворювання, а також значно покращити якість життя пацієнтів із хворобою Крона та виразковим колітом. Однак певний відсоток пацієнтів взагалі не реагує або втрачає свою реакцію на цей вид лікування з часом. Ця робота містить короткий огляд причин, через які може бути втрачена реакція на біологічну терапію, зокрема на терапію анти-ФНО.

запалення

Ключові слова: біологічне лікування, однонуклеотидні поліморфізми, неспецифічне запалення кишечника, втрата відповіді на лікування анти-TNF-α, TNF-α

* Усі таблиці, графіки та малюнки, які є частиною статті, можна знайти у вкладеному PDF-файлі в кінці дослідження.

Вступ

Запальна хвороба кишечника (ВЗК) - це аутоімунне захворювання, яке належить до групи ідіопатичного запалення кишечника і включає 2 форми: хвороба Крона (CD) та виразковий коліт (UC). CD вражає будь-яку частину шлунково-кишкового тракту, тоді як при UC уражаються лише товста кишка і область прямої кишки. Обидва ці захворювання становлять серйозну медичну проблему, де кількість захворювань у всьому світі зростає (1) (фото 1).

Симптомами пацієнтів із ВЗК є діарея, біль у животі, кров’янистий стілець та блювота. Порушення роботи кишкового епітеліального бар’єру та мікробний дисбіоз спостерігались у багатьох (3). В даний час хвороба не виліковна, але терапія полягає у лікуванні симптомів, щоб викликати і згодом підтримати стан ремісії, а отже, і поліпшити якість життя пацієнта. Використовується комбінація різних препаратів, особливо аміносаліцилатів, імуномодулюючих речовин та кортикостероїдів, і в багатьох випадках потрібні антибіотики або хірургічне втручання.

Зазначені ліки мають системну дію та мають різні недоліки, такі як тривалий початок протизапальної дії або серйозні побічні ефекти. На основі цих знахідок розроблена біологічна терапія, речовини якої діють місцево і специфічно пригнічують молекули, які беруть участь у запальних процесах. Сюди входять, зокрема, схвалені терапії проти ФНО (фактор некрозу пухлини), а також речовини, які блокують, наприклад, інтегрини (наталізумаб, ведолізумаб) або інтерлейкіни ІЛ - (12/23) (устекінумаб). Хоча вони є ефективними препаратами, є досить багато пацієнтів, які взагалі не реагують на це лікування або втрачають свою відповідь під час лікування (4,5). Ось чому необхідно і цікаво з’ясувати, які конкретно генетичні зміни існують між пацієнтами, які мають позитивну відповідь на цю терапію, і тими, хто виявляє втрату відповіді.

Біологічне лікування проти TNF-альфа

На основі результатів великих досліджень асоціацій (GWAS), які займались ідентифікацією локусів ризику запальних захворювань кишечника, вдалося виявити біологічні шляхи та порушення в конкретних генах, пов’язаних із запальним процесом (6). В результаті вдалося розробити препарати, які спеціально інгібують певні молекули. Однією з таких молекул є прозапальний цитокін TNF. Відомо, що TNF сприяє запальній реакції при різних захворюваннях, включаючи ревматоїдний артрит, хворобу Бехтерева, CD, UC та псоріаз, і було показано, що симптоми цих розладів покращуються при лікуванні інгібіторами TNF.

В даний час у біологічній терапії для лікування ВЗК використовуються чотири молекули анти-TNF: інфліксімаб, адалімумаб, цертолізумаб пегол та голімумаб (7,8). (малюнок 2). Механізм дії анти-ФНО протікає двома різними шляхами. Перший механізм діє, викликаючи апоптоз Т-клітин. Цей механізм дії є спільним для інфліксимабу, адалімумабу та цертолізумабу (26). У другому механізмі анти-TNF пов'язується з трансмембранним TNF, де частина антитіла Fc розпізнається за допомогою рецепторів Fc, виявлених на моноцитах. Цей механізм є специфічним для молекул анти-ФНО, які містять область Fc, унеможливлюючи цертолізумаб (27).

Втрата реакції на біологічну терапію

Антагоністи TNF-α є ефективними препаратами, що покращують якість життя пацієнтів із ВЗК, зменшують кількість операцій та госпіталізацій. Тим не менше, приблизно 10-30% пацієнтів не реагують на індукційну терапію (первинна втрата відповіді), а 23-46% втрачають відповідь під час лікування (вторинна втрата відповіді) (4,5). При лікуванні хворих на ВЗК важливо визначити, чи є причина невдалого лікування первинною або вторинною втратою відповіді, щоб, можливо, вибрати іншу форму терапії та оптимізувати позитивну клінічну відповідь.

Первинна та вторинна втрата відповіді

Згідно з клінічним визначенням, первинна втрата відповіді (PNR) на лікування анти-TNF-α визначається як недостатнє поліпшення клінічних ознак та симптомів після індукційного лікування (12). Вторинна втрата відповіді (LOR) описує пацієнтів, які відповіли на лікування під час фази індукції, але згодом втратили відповідь на фазі підтримання або їхня реакція була зменшеною або короткочасною (13).

Механізми, пов'язані з PNR та LOR для лікування анти-TNF при ВЗК, ще не повністю зрозумілі та описані, але, як вважають, основні причини втрати відповіді на лікування включають: фармакокінетичну та фармакодинамічну недостатність, імуногенність, режим дозування під час лікування а причиною можуть бути також характеристики самого захворювання (фенотип, місце розташування захворювання, тяжкість захворювання) (14).

Фармакокінетична недостатність

Фармакокінетика - це процес, який описує реакцію організму на препарат. Він контролює вивільнення лікарської форми, всмоктування, розподіл, хімічні зміни, метаболізм та шлях виведення з організму (15). При фармакокінетичній недостатності рівень препарату знижується або антитіла повністю зникають. Насправді при такому збою прискорений неімунний кліренс препарату відбувається через системний кровообіг у тканині. Неімунний кліренс також може бути викликаний витоком препарату через слизову оболонку в виразкову частину слизової, що, в свою чергу, призводить до значної втрати електролітів та білків, включаючи анти-ФНО (16,17).

Фармакодинамічна недостатність

Фармакодинаміка займається впливом лікарського засобу на організм і контролює біохімічні, фізіологічні та молекулярні ефекти на організм, механізм дії, взаємозв'язок між концентрацією та ефектом та побічними ефектами (18, 19). У пацієнтів із ВЗК фармакодинамічна недостатність характеризується як відсутність поліпшення симптомів через перехід захворювання на шлях, який не контролюється ФНО. Хоча концентрація препарату в плазмі є достатньою, антитіла не утворюються, і лікування не має клінічного ефекту. Тоді не ефективні проти TNF агенти, такі як антиінтегринові антитіла, які потім блокують адгезію лейкоцитів до стінки капіляра, є ефективними при лікуванні (14).

Імуногенність

Імуногенність - це здатність речовини (наприклад, антигену) викликати імунну відповідь у живого організму. У разі невдачі внаслідок імуногенності виявляються висока концентрація антимікробних антитіл та нульова концентрація ліків, а фармакотерапія залишається безрезультатною. У цьому випадку необхідна зміна препарату. Втрата реакції на інгібітори ФНО внаслідок утворення нейтралізуючих антитіл до препарату та концентрацій субтерапевтичного препарату є основною проблемою у веденні пацієнтів із ВЗК та виникає як при первинній, так і при вторинній втраті відповіді (20).

Генетичне тло біологічної терапії

Відомо, що генетичні варіанти гена TPMT впливають на ефективність імуномодулюючих препаратів, зокрема азатіоприну. Пацієнти, що носять конкретні варіанти цього гена, поділяються на повільні, проміжні та швидкі метаболіки, що заважають їм реагувати на лікування або мають серйозні побічні ефекти при застосуванні цього типу препаратів (21). Отже, генотип цього гена також досліджують перед розгортанням тіопурину. Існує думка, що генетичний фон пацієнтів може також впливати на реакцію окремих пацієнтів на біологічну терапію. Кілька досліджень вивчали генетичний фон біологічної терапії та запальні шляхи, пов'язані з ВЗК та призводять до експресії TNF (22). Виявлено поліморфізми, пов’язані із втратою реакції, а також такі, що мають сприятливий ефект у відповідь на лікування. Виявивши поліморфізми та їх біологічні ефекти, можна визначити, яким пацієнтам буде корисно лікування препаратом, і, навпаки, кому потрібен інший тип ліків. В даний час ідентифікація таких поліморфізмів та ідентифікація їх функціональних ефектів знаходиться на стадії дослідження, і на практиці ці гени ще не досліджені.

Однонуклеотидні поліморфізми, пов'язані з реакцією на терапію анти-ФНО

На сьогоднішній день досліджень було виявлено кілька однонуклеотидних поліморфізмів (ОНП), які впливають на реакцію пацієнтів на терапію анти-ФНО. Надано короткий зміст цих поліморфізмів, поряд з локалізацією в геномі, з варіантними позначеннями, незначною частотою алелів та біологічним ефектом. у таблицях 1 та 2.

У доступній літературі щодо вивчення реакцій хворих на ВЗК на лікування інгібіторами TNF-α ми змогли знайти 30 поліморфізмів, пов’язаних із негативною або позитивною реакцією на лікування анти-TNF. Зокрема, 17 з них пов'язані з втратою відповіді, 16 вказували на позитивну відповідь, а 3 поліморфізми були виявлені в обох групах, тобто вони мали як позитивну, так і негативну відповідь на біологічну терапію.

Ці дослідження та їх результати дозволяють припустити, що поліморфізми, пов'язані з високою активністю, наприклад, TLR5 у хворих на CD, а також поліморфізми, що спричиняють високий рівень IL-12 та IL-18 у пацієнтів з UC, були пов'язані із втратою реакції на біологічні терапія. З іншого боку, поліморфізми в генах, що беруть участь у регуляції шляху NF-κB (NFKBIA), сигнального шляху TNF-α (TNFRSF1A) та інших цитокінових шляхів (IL18 та JAK2), пов'язані з позитивною реакцією на анти- Терапія ФНО (25).

Наприклад, у поєднанні з позитивною реакцією на біологічну терапію у хворих на КД було виявлено сім СНП (rs3804099, rs1816702, rs11465996, rs4149570, rs2430561 (23), rs187238, rs12343867 (25)) (тabuľka 2), але поліморфізми, пов'язані з негативною реакцією на біологічну терапію, також були виявлені у хворих на КР, а саме rs352139 (23), rs5744174 (24), rs8126756 (25) (Таблиця 1).

Поліморфізми rs4848306, rs10499563 (23), rs696 (25) знову показали позитивну відповідь у пацієнтів з UC (Таблиця 2), жодних інших 12 ідентифікованих поліморфізмів rs4696480, rs4251961, rs2569190, rs11465996, rs6927172, rs2275913 (23), rs4612666, rs1554973, rs11938228 (25), rs2234711, rs17250122502 з rs172501221212 (Таблиця 1).

Загалом, у пулі хворих на ВЗК поліморфізми rs187084, rs3804099, rs11465996, rs7222094, rs4149570, rs4848306, rs10499563, rs2430561 (23), rs191217671867 (rs) (тabuľka 2).

І навпаки, у поєднанні з негативною реакцією на біологічну терапію у пацієнтів із ВЗК були виявлені такі 7 поліморфізмів: rs352139, rs1554973, rs6927172, rs361525, rs2275913 (23), rs4612666, rs4251961 (25) (тabuľka 1).

Поліморфізм rs5030728 цікавий тим, що, залежно від випробуваної моделі (домінантна, рецесивна, гомозиготна, гетерозиготна) та у поєднанні з типом захворювання (IBD, CD, UC), він, з одного боку, асоціювався з позитивною реакцією на лікування, а з іншого боку, з втратою реакції (23.25) (Таблиця 1, Таблиця 2).

Висновок

Втрата реакції на біологічну терапію у пацієнтів із ВЗК, але також з іншими аутоімунними захворюваннями, трапляється з різних причин. Було показано, що наявність специфічних SNP у пацієнтів може також суттєво вплинути на реакцію на терапію. Досліджуючи генетичний фон біологічної терапії, на сьогоднішній день виявлено кілька поліморфізмів, пов’язаних із втратою реакції, але також таких, що мають сприятливий вплив на пацієнтів із ВЗК. Ці SNP можуть бути використані для визначення того, яким пацієнтам буде корисно лікування препаратом, і навпаки, кому потрібен інший тип препарату. Ідентифікація поліморфізмів важлива не тільки для терапії проти TNF, але й для будь-якої іншої терапії, і звичайно, для визначення ризику та схильності до різних захворювань, особливо сьогодні, коли геномна медицина прагне досягти персоналізованої медицини.