Наприкінці XIX століття кілька європейських дослідників виявили, що згортання крові можна прискорити, додаючи екстракти, приготовані обробкою тканин тіла жирними розчинниками.
На початку 20 століття, у 1911р, Дойон, у Франції виявили, що водний екстракт, приготований з жирної печінки собаки, мав антикоагулянтну активність. Він назвав цей водний екстракт антитромбіном (C. R. Soc. Biol., 1911; 70: 341-44). Дойон вдосконалена техніка підготовки, а також ретельно вивчені її ефекти протягом наступних 15 років.
Через Атлантику, Вільям Хауелл, професор фізіології в університеті Джон Хопкінс, в Балтімор він виділив у 1922 р. подібний матеріал, який назвав "гепарином" (Am. J. Physiol., 1922; 63: 434-5). Термін "гепарин" вже використовувався раніше для позначення екстракту, отриманого шляхом жирової мацерації печінки, а не шляхом водної екстракції знежиреної печінки.
Протягом решти 1920-х рр, Хауелл вивчав його екстракти печінки, отримані з водними розчинниками, загально названими "гепарин". Перші аналітичні визначення показали, що це було сірковмісні полісахариди (Bull. Johns Hopkins Hosp., 1928; 42: 199-206). Перші знахідки він продав фармацевтичній компанії в Росії Балтімор (Hynson, Westcott and Dunning) отримати фінансування, за допомогою якого можна продовжувати розслідування. Початковий уривок з Хауелл він був дуже нечистим, що містив від 1% до 2% активного компоненту. Деякі спроби використовувати його під час переливання крові зазнали невдачі, як наслідок несприятливих наслідків, пов'язаних з домішкою використовуваних препаратів. Тим не менше, уривки привернули увагу канадських та шведських дослідників.
І ось, 1928 рік, рік публікації перших аналітичних результатів нового витягу (див. Бібліографічну довідку в попередньому абзаці), Девід Скотт Y Артур Чарльз, прикріплений до Лабораторії Коннота, В Університеті Росії Торонто, Канада, розпочали свою роботу з метою отримання препаратів достатньої чистоти для клінічного застосування. Вивчивши багато джерел, вони у 1933 р. Дійшли висновку, що легенева тканина великої рогатої худоби є найкращим джерелом для отримання антикоагулянтного препарату (J. Biol. Chem., 1933; 102: 437-48).
Антикоагулянтний препарат, отриманий канадськими дослідниками з бичачих легень, відрізнявся від препаратів, отриманих Хауелл.
У наступному триріччі (1933-1936), Скотт Y Чарльз вдосконалив техніку очищення для досягнення препарату з достатньою чистотою для початку клінічних досліджень у пацієнтів. Це зробило перший міжнародний стандарт натрієвої солі гепарину можливим у 1935 році.
Інші препарати гепарину натрію, отримані Альберт Фішер В Університеті Росії Копенгаген (Z. Physiol. Chem., 1933; 216: 274-80), і за Ерік Джорпес у вищій школі Каролінська з Стокгольм (Acta Med. Scand., 1936; 88: 427-33), також відповідно до встановленого стандарту.
Ерік Джорпес виявив, що гепарин є сульфатованим кислотою полісахаридом, який перешкоджає утворенню тромбіну (J. Biol. Chem., 1937, 118: 447-57). Набагато пізніше вдалося розгадати, що кількість одиниць цукру змінюється в залежності від тканини, використовуваної для його одержання, але, поодинці, вона становила від 12 до 20 одиниць моносахаридів (Carbohydrate Res., 1976; 51: 119-217).
Гордон Мюррей розпочав клінічні випробування в Торонто (Канада) з метою визначення доз гепарину, необхідних для запобігання тромбозу після серйозних травм (Surgery, 1937; два: 163-87).
З іншого боку, Кларенк крафорд, в Стокгольм почали вводити препарати гепарину (згідно з першим міжнародним стандартом 1935 р.) для запобігання післяопераційному тромбозу (Acta Chir. Scand., 1937; 79: 407-26).
Також у 1937р, Чарльз Бест, у Канаді він почав використовувати гепарин для запобігання згортанню крові під час переливання крові; техніка, яка була б настільки корисною лише через два роки, коли почалася Друга світова війна. Так само техніка, розроблена Чарльз Бест зробив можливим розвиток позатілесного кровообігу; а разом з ним і гемодіаліз (1944); і розвиток шунтування через кілька років.
Знахідка наприкінці 1960-х (Інститут Чоай, Франція), що лише частина молекули гепарину була точною для інгібування фактора Ха, що призвело до синтезу та комерціалізації з кінця 1980-х так званих загальновизначених «низькомолекулярних гепаринів» (НМГ). Вони отримуються двома методами: гель-фільтрацією та деполімеризацією свинячого гепарину (для еноксапарину) (Eur. Pat. 1981; 40144). Низькомолекулярні гепарини в основному мають дві переваги перед класичними гепаринами: (1-й) їх довший період напіввиведення, що дозволяє одноразове щоденне введення, іноді два; і (2-й) менший ризик кровотечі, оскільки його полісахаридні ланцюги коротші і не інгібують інші фактори згортання крові.
ХІМІЧНА СТРУКТУРА ГЕПАРИНУ
МЕХАНІЗМ ДІЇ
Молекула гепарину працює:
- Каталізуючи (прискорюючи) зв'язування "антитромбін-III ↔ тромбін".
- Нейтралізуючий активований фактор X (Xa).
Зв'язування антитромбіну-III з
Фактори згортання крові є стехіометричними. Інгібування є незворотним. Гепарин діє як кофактор, прискорюючи процес на багато порядків. Взаємодія гепарину з антитромбіном-III призводить до змін конформації останнього, що прискорює його взаємодію як з тромбіном (його фізіологічним лігандом), так і з фактором Ха. Але у присутності гепарину антитромбін-III також нейтралізує інші активовані фактори згортання крові (IXa, XIa, XIIa та плазмін).
З низькими дозами гепарину, антикоагулянтний ефект є наслідком нейтралізації фактора Ха. Фактор Ха каталізує перетворення "протромбін → тромбін".
З високими дозами (повні дози) гепарину, антикоагулянтна дія гепарину є наслідком
ціа нейтралізації тромбіну (прискорення зв'язування "антитромбіну-III ↔ тромбіну"). Нейтралізація тромбіну запобігає його каталізу перетворення «фібриноген → фібрин». Крім того, гепарин запобігає утворенню стабільного згустку фібрину за рахунок інгібування "стабілізуючого білок фактора фібрину".
Гепарин не має фібринолітичної активності і не має p
може призвести до лізису вже встановленого тромбу.
У відповідній дозі протаміну сульфат нейтралізує антикоагулянтну дію гепарину відповідно до еквімолярного співвідношення. Коли на ринок надходила кальцієва сіль гепарину, існували незначні відмінності між одиницею гепарину та одиницею протаміну сульфату. Тепер, коли в продаж надходить лише натрієва сіль, для нейтралізації 1 одиниці гепарину потрібна 1 одиниця протаміну сульфату.
ВЗАЄМОДІЯ З БІОХІМІЧНИМИ ПАРАМЕТРАМИ
Гепарин діє на фактори згортання як у внутрішньому, так і в зовнішньому трактах. З цієї причини повні дози гепарину подовжують час гемостазу в більшості лабораторних досліджень: ДІЙ ( ДО активізований C. оагуляція Т ime); APTT ( ДО активізований P арціальний Т ромбопластин Т ime); RT ( Р. екальцифікація Т ime); PT (Протромбіновий час); BCT ( B lood C. лотерея Т ім'я).
Низькі дози гепарину не заважають або роблять це мінімально для визначення часу гемостазу, згаданого в попередньому параграфі.
Гепаринізовані пробки (від 10 одиниць/мл до 100 одиниць/мл), що використовуються для підтримки пристроїв венозного доступу, не призводять до системних антикоагулянтних ефектів.
- Невелика вага грудного вигодовування дитини
- Я вагітна і маю вагу, що робити All Dads
- Повторне потрапляння на зображення людей з надмірною або надмірною вагою впливає на задоволення
- Зараз людей із надмірною вагою більше, ніж з недостатньою вагою
- Втрата ваги повинна бути повільною, стійкою і під контролем Канарських островів7