Такі проблеми, як ожиріння та алкоголізм, хронічно запускають рецептор у печінці, який, як відомо, посилює запалення у відповідь на таких загарбників, як бактерії, повідомляють вчені.

Невпинна і підвищена активність TREM-1, у свою чергу, прискорює пошкодження печінки та утворення рубців, перший крок до цирозу та раку печінки, за словами доктора Анатолія Хорузько, репродуктивного імунолога з Центру раку в Джорджії та Медичного факультету Медичного коледжу Грузії в Університеті Августи.

новий

Відомо, що TREM-1, або експресований мієлоїдними клітинами рецептор-1, сприяє посиленню запалення в короткостроковій перспективі та допомагає нам боротися з іноземними загарбниками. Він також підвищує активність відразу після травми, коли посилене запалення, очищення від пошкоджень та вироблення колагену допомагають загоєнню.

Але вчені з Центру раку в Джорджії повідомляють у Journal of Clinical Investigation перші докази того, що при активації хронічними агентами, такими як ожиріння та гепатит, TREM-1 сприяє деструктивному запаленню, що призводить до пошкодження. Печінки та, можливо, раку.

Нездорова трансформація може відбутися протягом п’яти - 50 років і може бути оборотною аж до цирозу, якщо зупиняти збудник і приймати природну здатність печінки до регенерації.

Хорузько та його колеги вважають, що одного разу TREM-1 може стати іншим пунктом втручання, можливо, за допомогою препарату, який може повернути активацію TREM-1 до нормальних рівнів у резидентних, нездорових імунних клітинах, які називаються клітинами Купфера.

«Зараз ми маємо лікування гепатиту С, наприклад, яке є дуже ефективним, якщо ми лікуємо його до того, як буде заподіяно занадто багато шкоди. Але у нас немає лікування збитків, пов’язаних з алкоголем чи ожирінням », - говорить Хорузько.

Вони вже проводять експерименти з лікарським засобом, який завдяки своїй структурі повинен дозволяти трамбування TREM-1, але довгострокові мішені включають препарат, який націлював би цей рецептор на клітини Купфера.

Відомо, що запалення є ключовим процесом при потовщенні та рубцюванні печінки, який називається фіброз, і зменшення запалення може допомогти запобігти прогресуванню фіброзу. Але як запалення та фіброз виникають на клітинному та молекулярному рівнях, в основному невідомо, говорить Хорузько, автор-кореспондент дослідження.

Його робота як на моделях тварин, так і на тканинах людини вказує на те, що TREM-1 є важливим для обох.

У печінці TREM-1 міститься в основному в клітинах Купфера, мешкаючих в печінці макрофагах, а також у моноцитах - типі білих кров’яних клітин, які також можуть перерости в макрофаги, що харчуються сміттям.

Експресія TREM-1 обмежена у здоровій печінці людини, але його активація збільшується в короткий термін.

Щоб побачити, що відбувається в умовах хронічної проблеми, вчені створили модель хронічних захворювань печінки, таких як ожиріння або велике споживання алкоголю, використовуючи тетрахлорид вуглецю, отруйний розчинник, що міститься в оліях, лаках та смолі. Вони виявили, що активація TREM-1 зросла і підтримується у збільшеній кількості клітин Купфера в печінці та інших імунних клітинах, що циркулюють в організмі.

Коли вони вилучили TREM-1 з моделі, вони зменшили запалення, травми та подальший фіброз. Коли TREM-1 повертали мишам, запалення та пов'язані з ним пошкодження поверталися, змушуючи їх копіювати TREM-1 як основну мішень, що рухає фіброгенез.

Вони виявили, що TREM-1 навіть вербує інші прозапальні клітини з кісткового мозку до печінки, багато з яких також можуть перетворюватися на макрофаги, примножуючи запалення, пошкодження клітин печінки та смерть.

"Це створює цикл підвищеної активності на багатьох фронтах", - пояснює Хорузько. "Це створює хронічне запалення без участі бактерій або вірусів, що важливо для розвитку захворювань печінки", - додає він.

Поки клітини печінки гинуть від хронічного запалення, вони звільняють свої кишки, які називаються молекулярними структурами, пов’язаними з пошкодженням, або DAMP, коли вони залишають клітини. DAMP додатково активує TREM-1 в макрофагах та пошкоджуючих імпульсних конструкціях.

Саме там встановлюються колаген та фіброз. Зірчасті клітини в печінці, як правило, неактивні і зберігають переважно вітамін А. Коли TREM-1 активується в макрофагах, він також активує самі макрофаги, які, в свою чергу, активують зірчасті клітини.

Зірчасті клітини буквально змінюють свою форму, виділяють вітамін А і починають виробляти колаген. Колаген - це компонент сполучної тканини, який, як правило, допомагає утримувати тканини та судини разом та сприяє загоєнню ран. У печінці вже є трохи колагену, але в цьому випадку надто багато відкладається, і функція печінки страждає.

"Ефективність знижується і завдає додаткової шкоди клітинам печінки, які вже були пошкоджені такими захворюваннями, як гепатит або ожиріння", - говорить Хорузько. "Печінка пацієнта з цирозом, наприклад, насичена колагеном", - говорить він.

Рівні ферментів аланінамінотрансферази (АЛАТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ) у крові є показниками пошкодження печінки, і вони як зростали, так і залишалися високими в їх моделях. "Однак у нокаутованих мишей TREM-1 показники зростали лише короткостроково, перш ніж повернутися до рівня до травми, що є ще одним показником ролі TREM-1 у стійкому запаленні та пошкодженні", - говорить Хорузько.

Вони також виявили, що, хоча миші з і без TREM-1 набирали додаткові імунні клітини, такі як більше макрофагів і моноцитів, з їх кісткового мозку відразу після пошкодження, через 72 години рівні в крові та пухлинах печінки були набагато вищими мишей, які також мали TREM-1.

Щоб далі побачити роль клітин Купфера, коли TREM-1 поза зображенням, вони спочатку видалили клітини з обох моделей миші, потім віддали клітинам Купфера, що містять TREM-1, обидві, і обидві змогли завдати локалізованих пошкоджень і набирати імунні клітини з кісткового мозку для подальшого посилення запалення. Але коли клітини Купфера з дефіцитом TREM-1 були повернуті нормальним мишам, посиленого запалення та пошкодження печінки не відбулося.

Так само вони виявили помітно більшу інфільтрацію клітин, що експресують TREM-1, у пацієнтів з фіброзом печінки.

"TREM-1 - це молекула, яка може бути дуже небезпечною і, як правило, дуже контролюється в організмі", - пояснює Хорузько. Насправді одним із діагностичних критеріїв зараження всього тіла або сепсису є рівень білка TREM-1 у рідинній частині крові пацієнта. А при раку печінки, пов’язаному з гепатитом В людини, високий рівень експресії TREM-1 у зірчастих клітинах вважається показником поганого прогнозу.

“Баланс у нашому тілі дуже, дуже регульований, і це важливо. Алкоголь, ожиріння або віруси гепатиту змінюють баланс », - говорить Хорузько.

Вчені підозрюють, що їхні результати TREM-1 будуть зберігатися в інших органах, включаючи легені, серце та нирки, які також мають TREM-1 у своїх макрофагах.

Рівень раку печінки різко зріс у Сполучених Штатах, 43% у чоловіків та 40% у жінок, згідно з доповіддю, опублікованою цього літа Центрами контролю та профілактики захворювань. У травні 2017 року CDC повідомив, що нещодавно зареєстровані випадки гепатиту С потроїлись між 2010-2015 роками, і Американське онкологічне товариство заявляє, що рак печінки з дев'ятої провідної причини смертності від раку піднявся на шосту серед 2000-2016 років.

Найбільш поширені причини раку печінки включають зараження вірусом гепатиту В або С, надмірне вживання алкоголю, ожиріння та діабет, повідомляє CDC.

Печінка є частиною шлунково-кишкового тракту і фільтрує кров із шлунково-кишкового тракту, перш ніж кров циркулює до решти частини тіла. Його численні функції включають жовчовиділення, яке допомагає нам засвоювати жир і виводити відходи; виробляючи холестерин, тригліцериди та фактори згортання крові, а також дезінтоксикаційні хімічні речовини. Печінка є найважчим твердим органом у тілі і розташована праворуч від тіла за нижніми ребрами.