Стратегія метаболізму: вилучення енергії з навколишнього середовища - накопичення надлишкової енергії - "накопичення водню"

вуглеводів

Ціль: перетворити потенціал переносу електрона в потенціал переносу фосфорильної групи, отримати АТФ

Процес: атом вуглецю окислюється (спирт, альдегід, карбонова кислота, діоксид вуглецю), може бути одноетапним процесом, може відбуватися поетапно, може бути недосконалим - утворення АФК

Зближення метаболізму: джерело енергії для всіх клітин, центр метаболізму: глюкоза, може виникнути незначний перехід між кетогенною та глікогеновою системами зберігання, якщо вони відбудуться: незворотна трансформація. Метаболічний синдром: змінені харчові звички - високі насичені жирні кислоти (“вестерн-дієта”), малорухливий спосіб життя - ожиріння (ожиріння), причина: енергетичний дисбаланс

Добова потреба в глюкозі: (у здорових молодих чоловіків) 160 г., з яких 120 г. потреба мозку - 20 г. загальний вміст глюкози в крові та рідинах в організмі (він може збалансувати весь метаболізм, дуже чутлива регуляторна система!) Він також споживає багато глюкози: еритроцитів, рогівки, ниркового мозку, яєчок, лейкоцитів, білих м’язових волокон (вони також мають незначний або відсутність анаеробного метаболізму мітохондрій, гліколіз)

Рівень цукру в крові постійний - необхідний постійний, завжди активуючий запас, це запас глікогену в печінці (гепатоцити) у вигляді глікогену. Підвищення рівня цукру в крові - може знадобитися їх зниження - печінка та нирки (меншою мірою) клітини паренхіми здатні виділяти глюкозу.

Печінковий глікоген може підтримувати рівень цукру в крові протягом 24 годин (глікогеноліз) - потім глюконеогенез - починається синтез глюкози з невуглеводних попередників: амінокислота, лактат, гліцерин, пропіонат (глікогеноліз та глюконеогенез працюють поруч, лише співвідношення змінюється!

Регуляція гліколізу: оборотні та незворотні процеси - ІЧ: поглинання глюкози все ще є двонаправленим, але після фосфорилювання глю не може вийти (це стосується також інших цукрів, немає виходу з негативним зарядом). [подальші незворотні кроки, див. примітку до лекції (09.25-26.)] - загальний механізм регулювання глюконеогенезу та регулювання глікогенолізу цих етапів!

Транспортери GLUT:

більше 5 ізоформ (принаймні), трансмембранних доменів, забезпечують полегшену дифузію

ФОСФРОЮВАННЯ ГЛЮКОЗИ:

гексокіназа, глюкокіназа, АТФ-вимоглива, утворюється глю-6-Р.

Гексокіназа: присутній у всіх клітинах з високою спорідненістю (км: 0,1 мМ) - але не працює на повну потужність, алостерично інгібує кінцевий продукт, глю-6-Р (інгібування кінцевого продукту - крім зміщення рівноваги також алостеричного інгібування, це дозволяє рівень цукру в крові - невеликий км !) не є специфічним для глюкози, він також фосфорилює фруктозу

Глюкокіназа: специфічна глюкоза, низька спорідненість (км: 10 мМ), насичується набагато повільніше, ніж гексокіназа. Зустрічається в гепатоцитах, бета-клітинах підшлункової залози: печінка збирає поживні речовини з портальної циркуляції (ефект першого проходження - скринінг, вживання наркотиків) і може зберігатися, перетворюючись на глікоген. Рівень глюкози в крові у Vena portae може досягати 20 мМ - цей стрибок усувається системою глюкокіназа-GLUT2 після годування (у жуйних - через тривале травлення - відсутність глюкокінази). Глю-6-Р не інгібує, фру-6-Р інгібує!

У новонароджених (особливо недоношених дітей!): Поживна речовина не може зберігатися належним чином, оскільки ще немає глюкокінази, GLUT2, під час вагітності материнська печінка зберігає її для обох організмів!

MODY: діабет у молодих людей зрілого віку - мутантний ген глюкокінази, погана регуляція секреції інсуліну - не може належним чином підвищувати рівень інсуліну, оскільки рівень цукру в крові зростає (втрачається сенсорна функція бета-клітин підшлункової залози)

Підсумовуючи:

рівень цукру в крові підвищується: гепатоцитарна глюкокіназа активується, знижується: деактивується. Самка: він також активується в бета-клітинах, він також збільшує кількість секреції інсуліну. Регуляція активності глюкокінази: регуляторна субодиниця, зв’язана, є неактивною глюкокіназою, фру-6-Р зв’язується з регулятором. Фру-1-Р зв’язується з R: дисоціює від глюкокінази, глюкокіназа активна (фру-1-Р утворюється лише з фруктози!)

Для деяких метаболітів клітина поглинає стільки, скільки доступно, наприклад етанол, фруктоза - метаболіт цивілізації, солодший за глюкозу, високий рівень призводить до неконтрольованого синтезу жиру - утворення жирової печінки!

ДЕФОСФІЛЯЦІЯ ГЛЮКОЗИ: фермент глюкоза-6-фосфатаза, що експресується в мембрані ER, активний центр у просвіті ER - всі секретуються речовини накопичуються в її внутрішній частині.

Glu-6-P потрапляє в ER, транспортери ко-експресуються з ферментом, фосфат і глюкоза також виходять з просвіту ER, а потім з клітини - механізм вивільнення глюкози незрозумілий. Крім печінки, нирок, підшлункової залози, жовчний міхур, яєчко, селезінка, наднирники, містить кишечник - викликати незрозуміло Підвищений рівень діабету, активізується після народження (вже виражений під час вагітності) - індукований глюкагоном

Регуляція активності фосфофруктокінази 1:

ключовий фермент - від глю-6-Р до фру-6-фосфату, з яких фру-1,6-бісфосфат, це етап зв’язування при гліколізі! Фосфофруктокіназа повинна бути активною навіть у разі безпосереднього попиту на енергію та попиту на енергію.

Ефект Пастера: гліколіз відбувається з різною швидкістю за наявності та відсутності кисню - тому регуляція фосфофруктокінази відповідальна

Алостеричний інгібітор: АТФ - але також розщеплення АТФ, необхідне для функціонування ферменту (інгібування кінцевого продукту), цитрат (показує стан мітохондрій, посилює інгібуючий ефект АТФ), жирні кислоти (показує стан запасів енергії)

Активатор: АМФ, фру-2,6-бісфосфат (пригнічує інгібуючий ефект АТФ, вищий рівень регуляції - окремий фермент фосфорилює фруктозу-6-р, є ​​також дефосфорилюючий фермент) Крива насичення сигмоїдів: тетрамерна структура, характерна для T (напружений) і R (розслаблений) стан Протилежний процес a фруктоза-1,6-бісфосфатаза каталізує (частина глюконеогенезу) Два домени з ферментативною активністю на поліпептидному ланцюзі: тандемний фермент, кіназа та фосфатаза (каталізують протилежні процеси), в регуляторній області вирішується фосфорилюванням одного серину, активність якого домінує - фосфорилювання інгібує кіназу, інгібує кіназу, знижує рівень фру-2,6-бісФ, тим самим інгібуючи гліколіз

Фосфорилювання бічного ланцюга серину: протеїнкіназа А, що активується глюкагоном Дія інсуліну: у печінці, стимуляція гліколізу, дія глюкагону: у печінці, інгібування гліколізу.

Узгоджене регулювання PFK1 - F1,6bPase: взаємний контроль: однакова молекула (АТФ, цитрат, АМФ, АДФ) активує один фермент, але потім інгібує інший - фру2,6-bP також, але на гормональній основі! (інсулін, ефект глюкагону) Під час фосфорилювання виділяється тепло

Утворення та метаболізм пірувату:

аеробно-анаеробний, центр процесів перетворення вуглеводів-жирів, загальний крок

регуляція піруваткінази: пригнічує витік - діє на процес глюконеогенезу. Тканинні специфічні ізоферменти, печінка: PK-L - алостерична регуляція (АДФ інгібує, стимулюється ацетил-коА), гормональна регуляція (інсулін, глюкагоновий ефект; не регулюється в скелетних м’язах, оскільки глюконеогенез не важливий) фру-1,6-bP стимулює - Поглиблений гликоліз надає інформацію про ваш статус

Модифікація активності ФК шляхом посттрансляційної модифікації: фосфорильований буде менш активним - регуляція піруваткінази здається дивним, останній етап гліколізу - але одним з початкових етапів у глюконеогенезі є перетворення пірувату в PEP, «непотрібний цикл» слід запобігати

піруват - оксалацетат - фосфоенолпіруватний шлях піруват перетворюється в PEP за допомогою фосфоенол-піруват-карбоксихінази, регульована лише на рівні експресії, стимулює: глюкагон, глюкокортикоїди, інгібує: глюкоза, інсулін - відсутність алостеричного контролю!

перетворення лактат - піруват: лактат є одним з найважливіших попередників глюконеогенезу

Вступ глікогенних субстратів у глюконеогенез:

аланін, лактат (коло Корі), глюкопластичні амінокислоти - надходить на рівень пірувату, гліцерин - надходить на рівень дигідроксиацетону

Корі Коло: лактатний тупик - лише завдяки окисненому НАД +, необхідному для гліколізу. Через кров до печінки: з неї утворюється глюкоза, використовуючи АТФ, вона буде багаторазовою

Гліколітична здатність: високий вміст скелетних м’язів, активний гліколіз, дозволяє адаптуватися до гіпоксичних періодів (клітина виживає навіть у разі скорочення м’язів, ослабленого кровопостачання) - відсутність інфаркту скелетних м’язів

Міокард не має такої пристосованості, погана гіпоксична пристосованість, малий потенціал для зміни гліколітичної здатності через багато мітохондрій - інфаркт

Vvt: 90% енергії від гліколізу, мітохондрій не виробляється, лактат не виробляється

Клітини пухлини: запрограмований на виживання - не економить енергію, транскрипція, зв’язана з киснем регуляція гліколітичних ферментів повністю відсутня! Швидко зростаюча пухлина, перепродукція пірувату, місцевий ацидоз через лактату

Мутаза фосфогліцерату: можливість регулювання гліколізу, його оборотне фосфорилювання-дефосфорилювання каталізує утворення 2,3-бісФ, 2-Р, 3-Р-гліцерату (2,3-бісфосфогліцерат забезпечує сигмоїдальний характер насичення Hb, сайт зв'язування на Hb, алостеричний регулює зв’язування кисню)

Порушення гліколізу: дефіцит гексокінази (BPG зменшується, спорідненість до кисню Hb зростає), дефіцит піруваткінази (BPG збільшується, спорідненість кисню зменшується) Отруєння миш'яком: Низька крутивність ефірів миш'якової кислоти, альтернативний акцептор електрону миш'яку, порушує дихальний ланцюг і кінцеве окислення