Ахмед ахтер

1 Відділу гастроентерології та гепатології, Медісон, штат Вісконсин; Y,

сучасних

2 Медичний факультет, Медісон, штат Вісконсин; Y,

3 Університет Вісконсіна, Школа медицини та громадського здоров'я, Медісон, штат Вісконсин; Y,

Абхішек Пулла

4 Медична школа університету Сент-Джордж, Гренада, Британська Вест-Індія,

Аднан Саїд

1 Відділу гастроентерології та гепатології, Медісон, штат Вісконсин; Y,

2 Кафедра медицини, Медісон, штат Вісконсин; Y,

3 Університет Вісконсіна, Школа медицини та громадського здоров'я, Медісон, штат Вісконсин; Y,

Пов’язані дані

Скорочення

Неалкогольна жирова хвороба печінки (NAFLD) охоплює цілий спектр гістопатологічних результатів, починаючи від простого стеатозу до неалкогольного стеатогепатиту (NASH) і закінчуючи цирозом. У NASH, крім стеатозу, спостерігається часточне запалення та гідропічна дегенерація гепатоцитів 1, 2. Поширеність НАЖХП серед загальної популяції становить приблизно 10-30%, відсоток, який зростає до 57-74% серед населення, що страждає ожирінням, тоді як, за оцінками, 3% загальної популяції та до 37% людей із патологічним ожирінням мають NASH 3, 4, 5, 6, 7. За оцінками, у 20% випадків NASH еволюціонує до цирозу 8 .

НАЖХП частіше з'являється в контексті метаболічного синдрому 1. Вважається, що патогенез NASH є багатофакторним, інсулінорезистентність та окислювальний стрес сприяють пошкодженню печінки. Враховуючи тісний взаємозв’язок між НАЖХП, ожирінням та метаболічним синдромом, досягнення модифікації способу життя та схуднення за допомогою дієти та режиму фізичних вправ є відправною точкою всієї терапії для пацієнтів із НАЖХП або НАСГ.

Навіть за відсутності явного діабету, у багатьох пацієнтів з НАЖХП спостерігається резистентність до інсуліну. Препарати, що покращують резистентність до інсуліну, такі як метформін, тіазолідинендіони (TZD), такі як розиглітазон та піоглітазон, та антиоксиданти, такі як вітамін Е, вивчались у клінічних випробуваннях для визначення їх ефективності у покращенні антропометричних параметрів та гістології печінки пацієнтів з НАСГ. Сучасні фармакологічні втручання для NASH показали неоднозначні докази щодо їх ефективності. У цій статті подано короткий огляд сучасної фармакотерапії для пацієнтів NASH та можливих методів лікування в майбутньому.

МЕТФОРМІН

Пілотні дослідження використання метформіну в НАЖХП продемонстрували покращення концентрації ферментів печінки та гістології 4, 9. Відкрите дослідження Bugianesi та співавт. 10 показали, що концентрація амінотрансферази та стеатоз печінки у хворих на НАЖХП без діабету, які отримували метформін протягом 12 місяців, значно покращувались порівняно з однією дієтою. Гарініс та ін. 9 та Idilman et al. 4 продемонстрували, що лікування пацієнтів, які не страждають на діабет, метформіном було пов'язане із поліпшенням або зменшенням концентрації печінкового стеатозу та концентрації амінотрансферази щодо їх вихідних значень. Однак у цьому дослідженні 4 було помічено, що гістологічне покращення не досягло статистичної значущості. Метформін значно покращив метаболічні параметри, включаючи резистентність до інсуліну, тоді як лише дієта цього не досягла 9 .

Однак рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження, в якому пацієнти з діабетом із НАЖХП отримували лікування метформіном протягом 6 місяців, не показало значущих відмінностей між групами в концентраціях амінотрансферази в печінці, стеатозі печінки та резистентності до інсуліну.3. Подібним чином, інші рандомізовані контрольовані дослідження (РКИ), які включали деяких педіатричних та підліткових пацієнтів, не змогли продемонструвати сприятливий ефект метформіну при лікуванні НАЖХП 11. Крім того, систематичний огляд лікування метформіном протягом 6-12 місяців не показав значного поліпшення концентрації амінотрансферази або гістології порівняно зі зміною способу життя. Через ці суперечливі результати, особливо результати великих досліджень, та невизначену тривалу ефективність, метформін на даний момент не можна рекомендувати як специфічний препарат для лікування НАЖХП.

ТІАЗОЛІДІНЕДІОНИ

Таблиця 1

Оцінка гістологічної активності в LA NAFLD

Патологія Клас а
Стеатоз 33% - 66% (2)> 66% (3)
Долькове запаленняБез точкових світильників (0) 4 цибулини/200 × (3)
Балонна дегенерація гепатоцитівВідсутній (0)Рідкісні або дефіцитні (1)Рясний (2)

У дослідженні хворих на цукровий діабет з НАСГ, які протягом 6 місяців лікували піоглітазоном, досліджували взаємозв'язок між резистентністю до інсуліну жирової тканини (ІР-адіпо) та гістологією печінки. Порівняно з плацебо, у пацієнтів з НАСГ, які отримували піоглітазон, спостерігалося значне зниження концентрації ІР - адіпо, що тісно корелювало з покращенням гістології печінки, зокрема в показниках некро запалення та стеатозу, хоча впливу на фіброз не спостерігалося 15 .

Підводячи підсумок, у великих РКЗ TZD постійно асоціювались із покращенням показників не запального характеру (балонна дегенерація гепатоцитів, стеатоз та часточне запалення) порівняно з плацебо, тоді як фіброз не покращувався. В єдиному дослідженні, що проводилось в режимі "голова до голови", піоглітазон не перевершував вітамін Е у поліпшенні фіброзу та гідропічної дегенерації гепатоцитів і вказував лише на незначне перевагу щодо поліпшення стану стеатозу та часточного запалення .

Найпоширенішими побічними ефектами лікування піоглітазоном є набряки та збільшення ваги. При метааналізі пацієнтів з діабетом 2 типу лікування піоглітазоном асоціювалось із більшою частотою застійної серцевої недостатності порівняно з контрольною групою 16. Крім того, його хронічне застосування пов’язане з втратою кісткової маси та раком сечового міхура 17. Застосування іншого TZD, розиглітазону, який продемонстрував ефективність, подібну до ефективності піоглітазону 18, було обмежено через побоювання щодо його асоціації з більшою кількістю гострих коронарних подій. .

Визнаючи ці суперечливі докази ефективності та безпеки, керівні принципи Американської асоціації з вивчення захворювань печінки (AASLD) 2012 року містять наступні рекомендації щодо піоглітазону:

Піоглітазон може застосовуватися для лікування стеатогепатиту у пацієнтів із підтвердженою біопсією НАСГ. Однак слід зазначити, що більшість пацієнтів, які брали участь у клінічних випробуваннях, що вивчали використання піоглітазону в NASH, не хворіли на цукровий діабет, а безпека та ефективність піоглітазону не встановлена ​​у пацієнтів з NASH. (Потужність - 1, докази - В) 1

ВІТАМІН Е

На додаток до інсулінорезистентності, окислювальний стрес може каталізувати перехід від печінкового стеатозу до NASH 20. На додаток до згаданих раніше сенсибілізаторів інсуліну, вітамін Е також пропонується як можливий препарат для NASH завдяки його антиоксидантним властивостям. Дослідження з вітаміном Е у пацієнтів з НАСГ показали зниження рівня амінотрансферази та покращення гістології печінки, крім фіброзу. У раніше згаданому РКІ PIVENS пацієнтів з діабетом, які страждали на НАСГ, лікували 800 МО/день вітаміну Е протягом 96 тижнів, спостерігаючи статистично значуще поліпшення стану стеатозу, печінково-клітинної гідропічної дегенерації та часточного запалення, без поліпшення фіброзу 2. У цих пацієнтів загальний рівень НАС також значно зменшився порівняно з плацебо. На додаток до гістологічного поліпшення, лікування вітаміном Е також значно покращило концентрацію амінотрансферази порівняно з плацебо.

Сучасні дослідження з вітаміном Е зосереджені головним чином на лікуванні пацієнтів, які не страждають на цукровий діабет НАСГ, і для визначення його загальної ефективності необхідно зібрати більше даних від хворих на цукровий діабет НАСГ. Як і для інших препаратів, дані про їх довгострокову безпеку та ефективність у NASH не повідомлялись. Ентузіазм щодо використання вітаміну Е при НАЖХП зменшився, оскільки останні дані показали підвищений ризик раку передміхурової залози, пов’язаний із хронічним введенням вітаміну Е 21, а серцево-судинна безпека цього вітаміну все ще залишається під питанням 22. Незважаючи на це, щодо вітаміну Е, керівні принципи AASLD 2012 року вказували наступне:

Вітамін Е (а - токоферол), що вводиться у дозі 800 МО на добу, покращує гістологію печінки у дорослих, які не страждають на діабет, із підтвердженою біопсією НАСГ, і тому його слід розглядати як першу лінію фармакологічного лікування у цієї групи пацієнтів. (Міцність - 1, Якість - B) 1

Поки не з’явиться більше даних, що підтверджують його ефективність, вітамін Е не рекомендується застосовувати для лікування НАСГ у хворих на цукровий діабет, НАЖХП при відсутності біопсії печінки, цирозу НАСГ або криптогенного цирозу. (Міцність - 1, Якість - С) 1

МЕТИЧНА КИСЛОТА

ІНШІ НАРКОТИКИ

В останні роки також вивчали втручання з пробіотиками, хоча відсутність РКВ є обмеженням. Кокрановський огляд двох пілотних досліджень показав, що пробіотики можуть поліпшити біохімію печінки та зменшити маркери перекисного окислення ліпідів 25 .

В останніх рекомендаціях AASLD не рекомендується використовувати урсодезоксихолеву кислоту або омега-3 жирні кислоти при специфічному лікуванні НАЖХП або NASH 1. Незважаючи на те, що наявних доказів недостатньо, щоб рекомендувати використовувати інгібітори 3-гідрокси-3-метил-глутаріл-коферменту А-редуктази ("статини") при лікуванні НАЖХП, ці препарати не слід відмовляти пацієнтам з гіперхолестеринемією з одночасною НАЖХП 1. .