Відео: Окислений холестерин як причина хвороби Альцгеймера (лютий 2021)
предметів
- Клітинна біологія
- хвороби
- обмін речовин
Встановлено, що фермент, який з’єднує два метаболічні центри, підвищений у жирових клітинах миші із надмірною вагою. Інгібування гена, що кодує цей фермент, захищає мишей від дієти, спричиненої ожирінням. Див. Лист с.258
В останні десятиліття збільшення доступності їжі різко змінило раціон багатьох людей. Щороку худобу годують мільярдами зерен або перетворюють на харчові добавки. Вживання людиною м’яса, жиру та перероблених вуглеводів, що супроводжується зменшенням енерговитрат, спричинило перевантаження харчування, що призвело до збільшення ожиріння та захворюваності на подальші захворювання у всьому світі. На сторінці 258 цього випуску Kraus et al. 1 визначте Nnmt, який кодує фермент нікотинамід N-метилтрансферазу (NNMT), як ген, активність якого підвищується внаслідок харчових перевантажень, і виявіть, що Nnmt необхідний для накопичення жиру. .
Зберігання жиру має важливе значення для розвитку та виживання тварин, особливо в часи знижених макроелементів (білків, жирів та вуглеводів), які майже напевно призвели до 500 мільйонів років розвитку тварин 2. Інсулінова система дозволяє тваринам перетворювати надлишок вуглеводів у жир - тіло тіла, яке є найбагатшим енергією - частково, даючи вказівку жировій тканині приймати глюкозу з крові.
Здатність набирати вагу на дієті з високим вмістом жиру - це риса, яка збільшує виживання тварин під час еволюції. Лише у випадку хронічного надмірного харчування наша здатність перетворювати цукор у жир і накопичувати надлишки жиру схиляє нас до хвороб, а не стійкість до голоду.
Коли ген, що кодує інсуліночутливий білок-транспортер глюкози GLUT4, видаляється з жирових клітин миші, тварина розвиває резистентність до інсуліну в декількох тканинах і не може ефективно очистити глюкозу крові 3. Оскільки інсулін стимулює активність GLUT4, а також необхідний для чутливості до інсуліну, зміна інсулінового контуру GLUT4 має значний вплив на метаболізм і може призвести до діабету. Отже, компоненти цієї рубрики можуть виглядати як цільові речовини в ліках для пом'якшення наслідків переїдання для здоров'я людини.
Миші, які не містять або надмірно експресують GLUT4 в жирі, використовуються як моделі для людей, сенсибілізованих або стійких до діабету 4. Для виявлення молекул, що беруть участь у розвитку діабету, Краус та його колеги використовували цих тварин для пошуку генів, які сильно експресуються при видаленні GLUT4 і репресуються при надмірній експресії GLUT4. Nnmt був найбільш обернено корельованим геном. Дійсно, показано, що надмірна експресія Nnmt корелює з індексом маси тіла в групі людей, схильній до діабету.
Не дивно, що експресія Nnmt зумовлена хронічним переїданням, а не збільшенням ваги, Kraus та співавт. встановлено, що експресія Nnmt в жировій тканині корелює не тільки з відсотком жиру в 20 штамах мишей, але також із чутливістю до ожиріння, спричиненого дієтою, у 25 штамів. Це кваліфікувало Nnmt як кандидата на опосередкування збільшення ваги.
Краус та його колеги розробили препарат, який пригнічує експресію Nnmt у штамі миші, схильному до збільшення ваги, на дієті з високим вмістом жиру. Цей препарат зменшує експресію Nnmt у жирі та печінці, але не в інших місцях. Примітно, що автори виявили, що оброблені миші стали стійкими до ожиріння, спричиненого дієтою. Однак важливо зазначити, що миші мають набагато швидший метаболізм, ніж люди, і що дослідження носило профілактичний характер: лікування дозволяло бідним мишам протистояти набору ваги та підтримувати чутливість до інсуліну на дієті з високим вмістом жиру, але мишей з ожирінням не лікували втрата жиру.
Що робить NNMT і як його гальмування зменшує включення жирів з жирів у жирову тканину? Краус та співавтори встановили, що миші, які отримували лікарські препарати на дієті з високим вмістом жиру, не їли менше, більше рухалися, виробляли більше тепла або виділяли більше жиру, ніж контрольні тварини. Натомість вони збільшили споживання кисню у тварин, вказуючи на підвищений рівень окислення жиру (процес, за допомогою якого жир перетворюється в енергію), і показали підвищену активність на шляху, що погіршує здатність жирових клітин накопичувати жир.
NNMT бере участь у регуляції кофактора нікотинаміду аденіндинуклеотиду (NAD), молекули, необхідної в реакціях, що перетворюють макроелементи в енергію, а також виконує роль споживаного субстрату для ферментів, які виконують багато регуляторних завдань 6. Споживання NAD утворює нікотинамід, попередник NAD; Це створює вимогу до нікотинаміду для ресинтезу НАД - процес, який називається порятунком. NNMT пов'язує метильну групу з нікотинамідом, перешкоджаючи тим самим рятуванню 7. Метильна група походить від другого кофактора, S-аденозин метіоніну (SAM), який також бере участь у різних генно-регуляторних та метаболічних процесах 8. Дослідники виявили, що експресія Nnmt, як правило, знижує рівень NAD і SAM у жирі, припускаючи, що один або обидва кофактор-залежні вузли функціонально модулюються NNMT в адипоцитах (рис. 1).
Краус та співавт. 1 показано, що фермент нікотинамід N-метилтрансфераза (NNMT) регулюється в міру збільшення рівня жиру та його інгібування запобігає ожирінню, спричиненому дієтою, у мишей. Ці ефекти опосередковані двома молекулами кофактора: нікотинамід-аденін-динуклеотидом (NAD) та S-аденозин-метіоніном (SAM). Споживання NAD ферментами утворює нікотинамід (Nam), який може бути синтезований до NAD (порятунок). Однак NNMT додає метильну групу з SAM до нікотинаміду (утворюючи me-Nam), що перешкоджає рятуванню NAD. Таким чином, інгібування NNMT підвищує рівень NAD і SAM, що призводить до збільшення експресії ядерних генів та цитоплазматичної активності SAM-залежного катаболічного циклу поліамінів (PCC). Активація PCC вимагає NAD-залежного окислення жирних кислот і подальшого продукування молекул ацетил-КоА (Ac-CoA) та АТФ у клітинному відділі мітохондрій. Доріжки, дозволені накопиченням жиру, показані червоним кольором. Активовані інгібуванням NNMT позначені зеленим кольором.
Повнорозмірне зображення
Хоча метильований нікотинамід сильно страждає ожирінням і корелює з експресією Nnmt, схоже, він не сприяє збільшенню ваги як такої. Насправді Краус та його колеги виявили, що у високих дозах метильований нікотинамід пригнічує NNMT із діяльністю, подібною до дії їхнього препарату-мішені Nnmt. Дослідники показали, що зміни метаболізму у мишей, які отримували лікарські препарати, були результатом інгібування NNMT через підвищену експресію генів та активність ферментів NAD та SAM. Це пояснюється тим, що інгібування NNMT додатково економить нікотинамід на рівнях NAD і SAM. Обидва кофактори регулюють стан гістонів, білків в ядрі, які відповідають за хромосомну упаковку та налаштування експресії генів, що може бути відповідальним за зміни в експресії генів, які автори спостерігали у мишей, які отримували лікування.
У мишей, інгібованих NNMT, більше жиру окислюється і менше зберігається. У цьому процесі НАД виконує дві потенційні ролі. По-перше, для окислення жирних кислот (яке відбувається в органелі, що виробляє енергію, мітохондріях) потрібен НАД. У жировій тканині поганий порядок НАД може безпосередньо уповільнити цей процес, виділяючи більше жиру для зберігання. По-друге, окислення жирних кислот відбувається за допомогою проміжної молекули, ацетил-КоА, а умови харчового перевантаження призводять до накопичення цього проміжного продукту. Це призводить до інгібування мітохондріальних ферментів внаслідок переходу ацетильних груп з ацетил-КоА на ферменти 2. Незважаючи на те, що ці модифікації викликають стагнацію мітохондрій, було показано 2, що здатність максимально збільшувати вагу в епізодах переїдання була обрана для всіх видів розвитку тварин. Оскільки видалення ацетильних груп мітохондрій залежить від NAD, пригнічення NNMT може реактивувати активність мітохондріальних ферментів, посилюючи деацетилювання, покращуючи тим самим споживання кисню.
Хоча ефекти інгібування NNMT на залежні від NAD мітохондрії залишаються в основному невідомими, Kraus et al. показали, що в цитоплазмі SAM-залежний катаболічний цикл поліаміну прискорюється інгібуванням NNMT. Цей цикл контролює споживання кисню, оскільки він споживає ацетил-КоА та нуклеотид АТФ, що вимагає від мітхондрій окислення палива для отримання більшої кількості цих молекул 9, 10. Можливо, активатор циклу кандидатів не був ідентифікований звичайними способами. Інгібування NNMT, здається, зробило трюк.
Внесок NAD та SAM-залежних процесів в метаболізм адипоцитів вимагає подальшого кількісного дослідження. Однак немає сумнівів, що NNMT, фермент, який не тільки регулюється на ожиріння, але також необхідний для збільшення ваги, буде випробуваний як ціль для схуднення.
Коментарі
Надсилаючи коментар, ви погоджуєтесь дотримуватись наших Умов надання послуг та Правил спільноти. Якщо ви вважаєте щось образливим або не відповідаєте нашим умовам чи інструкціям, позначте це як невідповідне.