Завдяки своїм внутрішнім та заочним організаційним підрозділам NICHD проводить та підтримує дослідження з питань ІО.

imperfecta

Досягнення та діяльність Інституту

Ліки від ОІ

Дослідники відділу NICHD з кісткової та позаклітинної матриці (BEMB) проводять клінічні дослідження біофосфонатного препарату, який називається памідронат, у дітей, які мають ОІ III або IV типів. Дослідження порівнюватимуть різні дози препарату, окремо або в комбінації з гормоном росту. Мета - перевірити, чи покращується мінеральна щільність кісткової тканини, та визначити, чи є зміни в руховій функції, м’язовій силі чи болі в кістках. 1

Дослідники NICHD вивчають додаткові методи лікування ІО, включаючи препарати, що створюють кісткову масу. Одне з можливих методів лікування - терапія антитілами до склеростину (Scl-Ab) - покращує кісткову масу у мишей. два

В недавньому дослідженні, що використовувало мишачу модель для ІО, створену в NICHD, дослідники BEMB та їх колеги охарактеризували диференціацію стовбурових клітин кісткового мозку у дорослих мишей на інші типи клітин. Вони виявили, що здатність стовбурових клітин перетворюватися на кісткові клітини була нижчою, минаючи клітини-попередники і приводячи їх до перетворення в жирові клітини. Дослідники лікували модель миші OI бортезомібом (Btz), який схвалений Управлінням з контролю за продуктами та ліками (FDA) для лікування раку (мієломи), який починається в певних клітинах кісткового мозку. Обробка моделі миші OI Btz покращила здатність стовбурових клітин кісткового мозку перетворюватися на кісткові клітини та покращила властивості кісток загалом. Хоча лише Btz не є придатною терапією для ІО, враховуючи ці результати цього дослідження, майбутні дослідження можуть зосередитись на стовбурових клітинах кісткового мозку як підході до лікування ІО. 3

Трансплантація кісткового мозку при ОІ

В останні роки дослідники з NICHD Секції фізичної біохімії (SPB) та BEMB разом із колегами з університету припустили, що пересадка здорового кісткового мозку мишам з ОІ може одного разу призвести до лікування, ефективного для людей.

У 2009 році група опублікувала результати дослідження, в якому мишей із смертельними мутаціями ОІ пересаджували внутрішньоутробно в кістковий мозок. Близько 2% трансплантованих клітин залишилися після народження. Ці клітини виробляли нормальний колаген, який представляв 20% від загального колагену I типу у мишей. Приблизно 3 з 10 мишей не тільки вижили до народження, але також мали лише легкі симптоми ОІ. 4,5,6 Ці дослідження, як і дослідження генної терапії, одного разу можуть призвести до лікування ОІ.

О. І. Природознавство

Дослідники BEMB набирають пацієнтів для довготривалого дослідження ОІ типів III та IV від народження до 25 років. Вони мають на меті оцінити природну історію захворювання, включаючи будь-які симптоми, що впливають на зуби, серце, легені, мозок та слух. Проблеми з серцем і легенями є основною причиною інвалідності та смерті у дорослих з ІХ, але невідомо, як розвиваються ці ускладнення або чи можна виявити сприйнятливих осіб рано в дитинстві. Дослідження також включатиме дослідження з генетики ОІ; Учасників та їх батьків перевірять на генетичні мутації ОІ. 7

Дослідження рецесивного ОІ

Дослідники NICHD виявили три з генів, які, як відомо, викликають рецесивний ОІ. Рецесивний ОІ викликаний мутацією генів, що кодують частини білкового комплексу. Комплекс складає і формує колаген, поки він не покине клітину. Дослідники, підтримані Департаментом біології розвитку та структурних варіацій NICHD (DBSVB), використовують людські тканини та нові моделі мишей, щоб краще зрозуміти, як розвивається рецесивний ОІ та як відрізнити його від більш поширеної домінантної форми. 8

Дослідники з NICHD з SPB зосереджують увагу на тому, як специфічні рецесивні мутації впливають на форму білка колагену. Вони виявили, що мутації, що впливають на ділянку колагену, яка називається "N-кінцевий якір", призводять до гіпермобільних суглобів, які часто зустрічаються у людей з ОІ. Мутації, які зачіпають інший розділ, який називається "якорем С-кінця", як видається, викликають фатальний ОІ. Група також вивчає, як згинання білків неправильно виконується при рецесивному ОІ, і як стрес, спричинений неправильним згортанням, впливає на клітини, що складають кістки тіла. 5

У 2010 році дослідники NICHD з BEMB виявили нову мутацію, відповідальну за деякі рецесивні форми ОІ. Нещодавно виявлена ​​мутація знаходиться в гені, який містить інформацію, необхідну для виробництва білка циклофілін В. Цей білок є частиною комплексу з трьох білків, що модифікують колаген, згортаючи його в точну молекулярну конфігурацію, перш ніж секретувати з клітин.

Нещодавно дослідники BEMB та їх колеги провели дослідження, щоб визначити поширеність однієї з цих рецесивних мутацій ОІ серед афроамериканців із Середнього Атлантичного регіону, африканських іммігрантів, західноафриканців та африканців з районів, що перебувають за межами Західної Африки. Мутація полягає в гені LEPRE1, який кодує білок, відомий як P3H1, який входить до складу складного колагену. Дослідники оцінили ДНК цільових популяцій і підрахували, що 0,4% афроамериканців у регіоні Середньої Атлантики мали генну мутацію, що зачіпає 1 з 260 000 народжень. Поширеність є найвищою в Західній Африці - 1,48% людей у ​​Нігерії та Гані мають генетичну мутацію, що зачіпає 1 з 18 260 народжень. Дослідники підрахували, що мутація виникла приблизно 650-900 років тому в цій частині Західної Африки (вони не знайшли її в сусідніх країнах). Ці висновки вказують на те, що мутація, яка спричиняє цей тип рецесивного ІО, була представлена ​​популяціям США під час атлантичної торгівлі рабами. 9

Інші досягнення та заходи

Консорціум мутацій OI

BEMB керує міжнародним консорціумом лабораторій сполучної тканини, який збирає та аналізує інформацію про мутації колагену типу I. Перший аналіз бази даних консорціуму, опублікований у 2007 році, виявив понад 830 мутацій. На даний момент база даних містить понад 1570 мутацій із дев'яти лабораторій. 5